2025/09/30 更新

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アンラク　ヤスタカ
安楽　泰孝
ANRAKU YASUTAKA
所属
物質理工学院 准教授
職名
准教授
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研究キーワード

  • 無機材料

研究分野

  • ナノテク・材料 / 複合材料、界面

  • ナノテク・材料 / 高分子材料

経歴

  • 東京大学大学院   工学系研究科バイオエンジニアリング専攻   特任准教授

    2018年11月 - 現在

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論文

  • Triphenylphosphonium-modified catiomers enhance in vivo mRNA delivery through stabilized polyion complexation. 国際誌

    Jumpei Norimatsu, Hayato L Mizuno, Takayoshi Watanabe, Takumi Obara, Makoto Nakakido, Kouhei Tsumoto, Horacio Cabral, Daisuke Kuroda, Yasutaka Anraku

    Materials horizons   2024年7月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Nanocarriers based on cationic materials play a central role in the success of mRNA-based therapies. Traditionally, amine-bearing lipids and polymers have been successfully employed for creating mRNA-loaded nanocarriers, though they still present challenges, such as physical and biological instability, limiting both delivery efficiency and therapeutic potential. Non-amine cations could be a promising avenue in addressing these limitations. However, such alternatives remain notably underexplored. Herein, we introduced triphenylphosphonium (TPP) as an alternative cationic moiety for mRNA delivery, leveraging its advantageous properties for nucleic acid complexation. Through the modification of amine-bearing catiomers, we replaced traditional amine-based counterparts with TPP to create innovative polymeric micelles as mRNA nanocarriers. A comprehensive analysis, encompassing physicochemical, thermodynamic, and computational approaches, revealed that the TPP substitution significantly influenced polymer self-assembly, mRNA binding, and the overall stability of mRNA-loaded polymeric micelles. Upon intravenous injection, TPP-bearing micelles demonstrated a remarkable increase in mRNA bioavailability, facilitating efficient protein production in solid tumors. These findings provide a compelling rationale for substituting amines with TPP, emphasizing their potential for advancing mRNA therapeutics.

    DOI： 10.1039/d4mh00325j

    PubMed

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  • Site preference and local structural stability of Bi(III) substitution in hydroxyapatite using first-principles simulations. 国際誌

    Gerardo Martin Quindoza, Yasuhiro Nakagawa, Hayato Laurence Mizuno, Yasutaka Anraku, Richard Espiritu, Toshiyuki Ikoma

    Physical chemistry chemical physics : PCCP   26 ( 19 )   14277 - 14287   2024年5月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Bismuth (Bi(III)) substitution in hydroxyapatite (HAp) lattice confers unique properties such as antibacterial, catalytic, radiosensitization, and conductive properties while preserving the innate bioactivity. Understanding the local structural changes upon Bi3+ substitution is essential for controlling the stability and optimizing the properties of HAp. Despite numerous experimental studies, the precise substitution behaviors, such as site preference and structural stability, remain incompletely understood. In this study, the substitution behavior of Bi(III) into the HAp lattice with formula of Ca9Bi(PO4)6(O)(OH) was investigated via first-principles simulation by implementing density functional theory. Energy calculations showed that Bi3+ preferentially occupies the Ca(2) site with an energy difference of ∼0.02 eV per atom. Local structure analysis revealed higher bond population values and an oxygen coordination shift from 7 to 6 for the Ca(2) site, attributed to the greater covalent interactions and its flexible environment accommodating the bulky Bi3+ ion and its stereochemically active lone pair. This work provides the first comprehensive investigation on Bi3+ ion substitution site preference in HAp using first-principles simulations.

    DOI： 10.1039/d4cp00864b

    PubMed

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  • Polyion complex vesicles containing viscosity enhancer for sustained release of water-soluble low-molecular-weight drugs

    Akinori Goto, Yasutaka Anraku, Shigeto Fukushima, Akihiro Kishimura

    Chemistry Letters   53 ( 5 )   2024年5月

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    掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Oxford University Press (OUP)  

    Abstract

    Polyion complex vesicles (PICsomes) possess several features that render them as suitable for drug delivery systems. However, retaining water-soluble low-molecular-weight compounds (WLMWCs) remains challenging because of the high permeability of their vesicular membranes. Herein, we propose a new approach for prolonged retention and sustained release of WLMWCs from PICsomes by loading hydroxypropyl methylcellulose to increase the viscosity of the inner aqueous phase. The PICsomes retained 2% to 4% of the WLMWCs, and 100% of the WLMWCs were released within 96 h according to first-order kinetics.

    DOI： 10.1093/chemle/upae070

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  • [Development of a nanomachine for efficient drug delivery to the brain].

    Hayato Laurence Mizuno, Yasutaka Anraku

    Nihon yakurigaku zasshi. Folia pharmacologica Japonica   159 ( 5 )   305 - 310   2024年

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    記述言語：日本語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Recently, bottom-up technologies, in particular the utilization of self-assembly of functional polymers to form nanostructures in solutions have been collecting attention. These technologies are being explored for various applications, especially for usage in therapeutics. One of the goals of such studies is to develop a drug delivery system (DDS) that delivers bioactive substances to specific targets within our body, eliciting the desired functionality. The authors have been developing "nanomachines" using biocompatible polymers to safely and efficiently deliver drugs mainly to tumors. The aim of this study is to utilize our expertise in designing a nanomachine to develop a cutting-edge nanomachine that can efficiently penetrate the blood-brain barrier (BBB) and deliver drugs to the brain parenchyma. Furthermore, leveraging this "nanomachine" technology, the authors are advancing the "Hayabusa Nanomachine," which can non-invasively collect and detect brain molecules, correlating them with various biological processes, ultimately leading to a better understanding of brain function and diseases. This paper also introduces the concept and ongoing efforts to the development of "Hayabusa Nanomachines," which have the potential to revolutionize existing approaches in this field.

    DOI： 10.1254/fpj.23042

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  • Adsorption of L-buthionine sulfoximine on Bi(III) and Eu(III) co-substituted hydroxyapatite nanocrystals for enhancing radiosensitization effects

    Gerardo Martin Quindoza, Yasuhiro Nakagawa, Yasutaka Anraku, Toshiyuki Ikoma

    Colloids and Surfaces B: Biointerfaces   228   2023年8月

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    掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1016/j.colsurfb.2023.113403

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  • Multi-Armed Star-Shaped Block Copolymers of Poly(ethylene glycol)-Poly(furfuryl glycidol) as Long Circulating Nanocarriers

    Yasuhiro NAKAGAWA, Kotaro Ushidome, Keita MASUDA, Kazunori Igarashi, Yu Matsumoto, Tatsuya Yamasoba, Yasutaka Anraku, Madoka Takai, Horacio Cabral

    Polymers   2023年6月

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    掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.3390/polym15122626

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  • Ligand Installation to Polymeric Micelles for Pediatric Brain Tumor Targeting. 国際誌

    Takayoshi Watanabe, Hayato Laurence Mizuno, Jumpei Norimatsu, Takumi Obara, Horacio Cabral, Kouhei Tsumoto, Makoto Nakakido, Daisuke Kawauchi, Yasutaka Anraku

    Polymers   15 ( 7 )   2023年4月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Medulloblastoma is a life-threatening disease with poor therapeutic outcomes. In chemotherapy, low drug accumulation has been a cause of these outcomes. Such inadequate response to treatments has been associated with low drug accumulation, particularly with a limited cellular uptake of drugs. Recently, the conjugation of drugs to ligand molecules with high affinity to tumor cells has attracted much attention for enhancing drug internalization into target cells. Moreover, combining tumor-targeting ligands with nano-scaled drug carriers can potentially improve drug loading capacity and the versatility of the delivery. Herein, we focused on the possibility of targeting CD276/B7-H3, which is highly expressed on the medulloblastoma cell membrane, as a strategy for enhancing the cellular uptake of ligand-installed nanocarriers. Thus, anti-CD276 antibodies were conjugated on the surface of model nanocarriers based on polyion complex micelles (PIC/m) via click chemistry. The results showed that the anti-CD276 antibody-installed PIC/m improved intracellular delivery into CD276-expressing medulloblastoma cells in a CD276-dependent manner. Moreover, increasing the number of antibodies on the surface of micelles improved the cellular uptake efficiency. These observations indicate the potential of anti-CD276 antibody-installed nanocarriers for promoting drug delivery in medulloblastoma.

    DOI： 10.3390/polym15071808

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  • Endocytosis-Like Vesicle Fission Mediated by a Membrane-Expanding Molecular Machine Enables Virus Encapsulation for In Vivo Delivery

    Noriyuki Uchida, Yunosuke Ryu, Yuichiro Takagi, Ken Yoshizawa, Kotono Suzuki, Yasutaka Anraku, Itsuki Ajioka, Naofumi Shimokawa, Masahiro Takagi, Norihisa Hoshino, Tomoyuki Akutagawa, Teruhiko Matsubara, Toshinori Sato, Yuji Higuchi, Hiroaki Ito, Masamune Morita, Takahiro Muraoka

    Journal of the American Chemical Society   145 ( 11 )   6210 - 6220   2023年3月

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    掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1021/jacs.2c12348

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  • Increased Enzyme Loading in PICsomes via Controlling Membrane Permeability Improves Enzyme Prodrug Cancer Therapy Outcome

    Akinori Goto, Yasutaka Anraku, Shigeto Fukushima, Akihiro Kishimura

    POLYMERS   15 ( 6 )   2023年3月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.3390/polym15061368

    Web of Science

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  • Peripheral administration of nanomicelle-encapsulated anti-Aβ oligomer fragment antibody reduces various toxic Aβ species in the brain. 国際誌

    Akiko Amano, Nobuo Sanjo, Wataru Araki, Yasutaka Anraku, Makoto Nakakido, Etsuro Matsubara, Takami Tomiyama, Tetsuya Nagata, Kouhei Tsumoto, Kazunori Kataoka, Takanori Yokota

    Journal of nanobiotechnology   21 ( 1 )   36 - 36   2023年1月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    BACKGROUND: Although a large amount of evidence has revealed that amyloid β (Aβ), especially Aβ oligomers, protofibrils, and pyroglutamated Aβs, participate primarily in the pathophysiological processes of Alzheimer's disease, most clinical trials of anti-Aβ antibody therapy have never acquired successful efficacy in human clinical trials, partly because peripheral administration of antibody medications was unable to deliver sufficient amounts of the molecules to the brain. Recently, we developed polymeric nanomicelles capable of passing through the blood-brain barrier that function as chaperones to deliver larger amounts of heavy molecules to the brain. Herein, we aimed to evaluate the efficacy of newly developed antibody 6H4 fragments specific to Aβ oligomers encapsulated in polymeric nanomicelles on the development of Alzheimer's disease pathology in Alzheimer's disease model mice at the age of emergence of early Alzheimer's disease pathology. RESULTS: During the 10-week administration of 6H4 antibody fragments in polymeric nanomicelles, a significant reduction in the amounts of various toxic Aβ species, such as Aβ oligomers, toxic Aβ conformers, and pyroglutamated Aβs in the brain was observed. In addition, immunohistochemistry indicated inhibition of diameters of Aβ plaques, Aβ-antibody immunoreactive areas, and also plaque core formation. Behavioral analysis of the mice model revealed that the 6H4 fragments-polymeric nanomicelle group was significantly better at maintaining long-term spatial reference memory in the probe and platform tests of the water maze, thereby indicating inhibition of the pathophysiological process of Alzheimer's disease. CONCLUSIONS: The results indicated that the strategy of reducing toxic Aβ species in early dementia owing to Alzheimer's disease by providing sufficient antibodies in the brain may modify Alzheimer's disease progression.

    DOI： 10.1186/s12951-023-01772-y

    PubMed

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  • Effect of PEGylation on the Drug Release Performance and Hemocompatibility of Photoresponsive Drug-Loading Platform

    Hayato L. Mizuno, Yasutaka Anraku, Ichiro Sakuma, Yuki Akagi

    INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES   23 ( 12 )   2022年6月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.3390/ijms23126686

    Web of Science

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  • Mechanically interlocked molecular architectures of valinomycin as cancer targeted prodrugs

    Yoshihiro Tachihara, Yasuhiro Nakagawa, Takuya Miyazaki, Yasutaka Anraku, Horacio Cabral

    Nano Select   2022年4月

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    掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Wiley  

    DOI： 10.1002/nano.202100368

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    その他リンク： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full-xml/10.1002/nano.202100368

  • Stabilization of bicelles using metal-binding peptide for extended blood circulation

    Yuichiro Takagi, Noriyuki Uchida, Yasutaka Anraku, Takahiro Muraoka

    CHEMICAL COMMUNICATIONS   58 ( 33 )   5164 - 5167   2022年4月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1039/d2cc01058e

    Web of Science

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  • Conjugation of glucosylated polymer chains to checkpoint blockade antibodies augments their efficacy and specificity for glioblastoma

    Tao Yang, Yuki Mochida, Xueying Liu, Hang Zhou, Jinbing Xie, Yasutaka Anraku, Hiroaki Kinoh, Horacio Cabral, Kazunori Kataoka

    Nature Biomedical Engineering   2021年10月

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    掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Springer Science and Business Media LLC  

    DOI： 10.1038/s41551-021-00803-z

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    その他リンク： https://www.nature.com/articles/s41551-021-00803-z

  • Enzymatically Transformable Polymersome‐Based Nanotherapeutics to Eliminate Minimal Relapsable Cancer

    Junjie Li, Zhishen Ge, Kazuko Toh, Xueying Liu, Anjaneyulu Dirisala, Wendong Ke, Panyue Wen, Hang Zhou, Zheng Wang, Shiyan Xiao, Joachim F. R. Van Guyse, Theofilus A. Tockary, Jinbing Xie, Daniel Gonzalez‐Carter, Hiroaki Kinoh, Satoshi Uchida, Yasutaka Anraku, Kazunori Kataoka

    Advanced Materials   2105254 - 2105254   2021年10月

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    掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Wiley  

    DOI： 10.1002/adma.202105254

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    その他リンク： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full-xml/10.1002/adma.202105254

  • ナノミセル内包型抗Aβオリゴマー抗体によるアルツハイマー病態改善効果

    天野 晶子, 三條 伸夫, 安楽 泰孝, 中木戸 誠, 松原 悦朗, 永田 哲也, 西田 陽一郎, 荒木 亘, 津本 浩平, 片岡 一則, 横田 隆徳

    Dementia Japan   35 ( 4 )   660 - 660   2021年10月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(一社)日本認知症学会  

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  • Vascular Bursts Act as a Versatile Tumor Vessel Permeation Route for Blood-Borne Particles and Cells. 国際誌

    Kazunori Igarashi, Horacio Cabral, Taehun Hong, Yasutaka Anraku, Fotios Mpekris, Triantafyllos Stylianopoulos, Thahomina Khan, Akira Matsumoto, Kazunori Kataoka, Yu Matsumoto, Tatsuya Yamasoba

    Small (Weinheim an der Bergstrasse, Germany)   e2103751   2021年9月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Dynamic bursting in tumor vasculature has recently sparked interest as a novel particle transportation route for drug delivery. These bursts facilitate the transport of sub-100 nm nanoparticles into tumors, though their contribution on the access of other blood-borne particles remains unknown. To evaluate the versatility of this phenomenon, the in vivo kinetics of a variety of intravenously injected particles and their penetration in tumor xenografts and allografts are compared. Dextran, polymeric micelles, liposomes, and polymeric vesicles with diameters ranging from 32 to 302 nm are found to colocalize in virtually all vascular bursts. By mathematical modeling, the burst vent size is estimated to be 625 nm or larger, indicating the dynamic and stochastic formation of large permeation routes in tumor vasculature. Furthermore, some burst vents are found to be µm-sized, allowing the transport of 1 µm microspheres. Moreover, antibody drugs and platelets are capable of utilizing vascular burst transportation, demonstrating the application of this phenomenon to other types of therapeutics and cellular components. These findings indicate the vast potential of vascular bursts, extending the biological and therapeutic significance of this phenomenon to a wide range of blood-borne particles and cells.

    DOI： 10.1002/smll.202103751

    PubMed

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  • Phosphorylcholine-Installed Nanocarriers Target Pancreatic Cancer Cells through the Phospholipid Transfer Protein

    Taehun Hong, Takuya Miyazaki, Akira Matsumoto, Kyoko Koji, Yuji Miyahara, Yasutaka Anraku, Horacio Cabral

    ACS Biomaterials Science & Engineering   7 ( 9 )   4439 - 4445   2021年9月

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    掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：American Chemical Society (ACS)  

    DOI： 10.1021/acsbiomaterials.1c00730

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  • Vascular Bursts Act as a Versatile Tumor Vessel Permeation Route for Blood-Borne Particles and Cells

    Kazunori Igarashi, Horacio Cabral, Taehun Hong, Yasutaka Anraku, Fotios Mpekris, Triantafyllos Stylianopoulos, Thahomina Khan, Akira Matsumoto, Kazunori Kataoka, Yu Matsumoto, Tatsuya Yamasoba

    SMALL   2021年9月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1002/smll.202103751

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  • Design of a photocleavable drug binding platform for a novel remotely controllable drug coated balloon

    Hayato Laurence Mizuno, Yasutaka Anraku, Ichiro Sakuma, Yuki Akagi

    JOURNAL OF DRUG DELIVERY SCIENCE AND TECHNOLOGY   62   2021年4月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1016/j.jddst.2021.102375

    Web of Science

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  • Vascular Bursts Act as a Versatile Tumor Vessel Permeation Route for Blood-Borne Particles and Cells

    Kazunori Igarashi, Horacio Cabral, Taehun Hong, Yasutaka Anraku, Fotios Mpekris, Triantafyllos Stylianopoulos, Thahomina Khan, Akira Matsumoto, Kazunori Kataoka, Yu Matsumoto, Tatsuya Yamasoba

    Small   2021年

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    掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1002/smll.202103751

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  • Effect of Mixing Ratio of Oppositely Charged Block Copolymers on Polyion Complex Micelles for In Vivo Application

    Noriko Nakamura, Yuki Mochida, Kazuko Toh, Shigeto Fukushima, Horacio Cabral, Yasutaka Anraku

    Polymers   13 ( 1 )   5 - 5   2020年12月

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    掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：MDPI AG  

    Self-assembled supramolecular structures based on polyion complex (PIC) formation between oppositely charged polymers are attracting much attention for developing drug delivery systems able to endure harsh in vivo environments. As controlling polymer complexation provides an opportunity for engineering the assemblies, an improved understanding of the PIC formation will allow constructing assemblies with enhanced structural and functional capabilities. Here, we focused on the influence of the mixing charge ratio between block aniomers and catiomers on the physicochemical characteristics and in vivo biological performance of the resulting PIC micelles (PIC/m). Our results showed that by changing the mixing charge ratio, the structural state of the core was altered despite the sizes of PIC/m remaining almost the same. These structural variations greatly affected the stability of the PIC/m in the bloodstream after intravenous injection and determined their biodistribution.

    DOI： 10.3390/polym13010005

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  • Noncovalent Stabilization of Vesicular Polyion Complexes with Chemically Modified/Single-Stranded Oligonucleotides and PEG-b-guanidinylated Polypeptides for Intracavity Encapsulation of Effector Enzymes Aimed at Cooperative Gene Knockdown

    Beob Soo Kim, Mitsuru Naito, Hiroyuki Chaya, Mao Hori, Kotaro Hayashi, Hyun Su Min, Yu Yi, Hyun Jin Kim, Tetsuya Nagata, Yasutaka Anraku, Akihiro Kishimura, Kazunori Kataoka, Kanjiro Miyata

    Biomacromolecules   21 ( 10 )   4365 - 4376   2020年10月

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    掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：American Chemical Society (ACS)  

    DOI： 10.1021/acs.biomac.0c01192

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  • Blood-brain barrier-penetrating siRNA nanomedicine for Alzheimer's disease therapy

    Zhou, Y., Zhu, F., Liu, Y., Zheng, M., Wang, Y., Zhang, D., Anraku, Y., Zou, Y., Li, J., Wu, H., Pang, X., Tao, W., Shimoni, O., Bush, A.I., Xue, X., Shi, B.

    Science Advances   6 ( 41 )   2020年10月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：American Association for the Advancement of Science ({AAAS})  

    DOI： 10.1126/sciadv.abc7031

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  • Targeting nanoparticles to the brain by exploiting the blood–brain barrier impermeability to selectively label the brain endothelium

    Daniel Gonzalez-Carter, Xueying Liu, Theofilus A. Tockary, Anjaneyulu Dirisala, Kazuko Toh, Yasutaka Anraku, Kazunori Kataoka

    Proceedings of the National Academy of Sciences   117 ( 32 )   19141 - 19150   2020年8月

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    掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Proceedings of the National Academy of Sciences  

    Current strategies to direct therapy-loaded nanoparticles to the brain rely on functionalizing nanoparticles with ligands which bind target proteins associated with the blood–brain barrier (BBB). However, such strategies have significant brain-specificity limitations, as target proteins are not exclusively expressed at the brain microvasculature. Therefore, novel strategies which exploit alternative characteristics of the BBB are required to overcome nonspecific nanoparticle targeting to the periphery, thereby increasing drug efficacy and reducing detrimental peripheral side effects. Here, we present a simple, yet counterintuitive, brain-targeting strategy which exploits the higher impermeability of the BBB to selectively label the brain endothelium. This is achieved by harnessing the lower endocytic rate of brain endothelial cells (a key feature of the high BBB impermeability) to promote selective retention of free, unconjugated protein-binding ligands on the surface of brain endothelial cells compared to peripheral endothelial cells. Nanoparticles capable of efficiently binding to the displayed ligands (i.e., labeled endothelium) are consequently targeted specifically to the brain microvasculature with minimal “off-target” accumulation in peripheral organs. This approach therefore revolutionizes brain-targeting strategies by implementing a two-step targeting method which exploits the physiology of the BBB to generate the required brain specificity for nanoparticle delivery, paving the way to overcome targeting limitations and achieve clinical translation of neurological therapies. In addition, this work demonstrates that protein targets for brain delivery may be identified based not on differential tissue expression, but on differential endocytic rates between the brain and periphery.

    DOI： 10.1073/pnas.2002016117

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    その他リンク： https://syndication.highwire.org/content/doi/10.1073/pnas.2002016117

  • Self‐Boosting Catalytic Nanoreactors Integrated with Triggerable Crosslinking Membrane Networks for Initiation of Immunogenic Cell Death by Pyroptosis

    Junjie Li, Yasutaka Anraku, Kazunori Kataoka

    Angewandte Chemie International Edition   59 ( 32 )   13526 - 13530   2020年8月

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    掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Wiley  

    DOI： 10.1002/anie.202004180

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    その他リンク： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full-xml/10.1002/anie.202004180

  • 「スマートナノマシン」とは

    Yasutaka Anraku

    Depression Journal   2020年8月

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  • Dual-Sensitive Nanomicelles Enhancing Systemic Delivery of Therapeutically Active Antibodies Specifically into the Brain 査読

    Jinbing Xie, Daniel Gonzalez-Carter, Theofilus A. Tockary, Noriko Nakamura, Yonger Xue, Makoto Nakakido, Hiroki Akiba, Anjaneyulu Dirisala, Xueying Liu, Kazuko Toh, Tao Yang, Zengtao Wang, Shigeto Fukushima, Junjie Li, Sabina Quader, Kouhei Tsumoto, Takanori Yokota, Yasutaka Anraku, Kazunori Kataoka

    ACS Nano   14 ( 6 )   6729 - 6742   2020年5月

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    掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：American Chemical Society (ACS)  

    DOI： 10.1021/acsnano.9b09991

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  • Relationship between Bulk Physicochemical Properties and Surface Wettability of Hydrogels with Homogeneous Network Structure

    Hayato L. Mizuno, Eiki Tan, Yasutaka Anraku, Takamasa Sakai, Ichiro Sakuma, Yuki Akagi

    LANGMUIR   36 ( 20 )   5554 - 5562   2020年5月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1021/acs.langmuir.0c00694

    Web of Science

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  • Systemic Brain Delivery of Antisense Oligonucleotides across the Blood-Brain Barrier with a Glucose-Coated Polymeric Nanocarrier. 査読 国際誌

    Hyun Su Min, Hyun Jin Kim, Mitsuru Naito, Satomi Ogura, Kazuko Toh, Kotaro Hayashi, Beob Soo Kim, Shigeto Fukushima, Yasutaka Anraku, Kanjiro Miyata, Kazunori Kataoka

    Angewandte Chemie (International ed. in English)   59 ( 21 )   8173 - 8180   2020年1月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Current antisense oligonucleotide (ASO) therapies for the treatment of central nervous system (CNS) disorders are performed through invasive administration, thereby placing a major burden on patients. To alleviate this burden, we herein report systemic ASO delivery to the brain by crossing the blood-brain barrier using glycemic control as an external trigger. Glucose-coated polymeric nanocarriers, which can be bound by glucose transporter-1 expressed on the brain capillary endothelial cells, are designed for stable encapsulation of ASOs, with a particle size of about 45 nm and an adequate glucose-ligand density. The optimized nanocarrier efficiently accumulates in the brain tissue 1 h after intravenous administration and exhibits significant knockdown of a target long non-coding RNA in various brain regions, including the cerebral cortex and hippocampus. These results demonstrate that the glucose-modified polymeric nanocarriers enable noninvasive ASO administration to the brain for the treatment of CNS disorders.

    DOI： 10.1002/anie.201914751

    PubMed

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  • Nanomaterial-based blood-brain-barrier (BBB) crossing strategies

    Jinbing Xie, Zheyu Shen, Yasutaka Anraku, Kazunori Kataoka, Xiaoyuan Chen

    Biomaterials   224   119491 - 119491   2019年12月

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    掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Elsevier BV  

    DOI： 10.1016/j.biomaterials.2019.119491

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  • Development of innovative therapeutic techniques for intractable central nerve system disease

    Yasutaka Anraku

    Drug Delivery System   34 ( 3 )   216 - 217   2019年7月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Japan Society of Drug Delivery System  

    DOI： 10.2745/dds.34.216

    Scopus

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  • Glucose transporter 1-mediated vascular translocation of nanomedicines enhances accumulation and efficacy in solid tumors 査読

    Kazumi Suzuki, Yutaka Miura, Yuki Mochida, Takuya Miyazaki, Kazuko Toh, Yasutaka Anraku, Vinicio Melo, Xueying Liu, Takehiko Ishii, Osamu Nagano, Hideyuki Saya, Horacio Cabral, Kazunori Kataoka

    JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE   301 ( 10 )   28 - 41   2019年5月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1016/j.jconrel.2019.02.021

    Web of Science

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  • Self-assembly of siRNA/PEG-b-catiomer at integer molar ratio into 100 nm-sized vesicular polyion complexes (siRNAsomes) for RNAi and codelivery of cargo macromolecules 査読 国際誌

    B. -S. Kim, S. Chuanoi, T. Suma, Y. Anraku, K. Hayashi, M. Naito, H. -J. Kim, I. C. Kwon, K. Miyata, A. Kishimura, K. Kataoka

    Journal of the American Chemical Society   141 ( Issue8 )   3699 - 3709   2019年3月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1021/jacs.8b13641

    PubMed

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  • Therapeutic polymersome nanoreactors with tumor-specific activable cascade reactions for cooperative cancer therapy 査読 国際誌

    W. Ke, J. Li, F. Mohammed, Y. Wang, K. Tou, X. Liu, P. Wen, H. Kinoh, Y. Anraku, H. Chen, K. Kataoka

    ACS Nano   13 ( Issue 2 )   2357 - 2369   2019年2月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1021/acsnano.8b09082

    PubMed

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  • Apoptotic Cell-Inspired Polymeric Particles for Controlling Microglial Inflammation toward Neurodegenerative Disease Treatment 査読 国際誌

    Nakagawa Yasuhiro, Yano Yuto, Lee Jeonggyu, Anraku Yasutaka, Nakakido Makoto, Tsumoto Kouhei, Cabral Horacio, Ebara Mitsuhiro

    ACS Biomaterials Science & Engineering   0 ( 0 )   null - 5713   2019年1月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1021/acsbiomaterials.8b01510

    PubMed

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  • 狭窄部位への高効率な薬剤送達を可能にする光応答性薬剤担持型バルーンコーティング法の開発

    Yasutaka Anraku

    生体医工学   2019年

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    記述言語：日本語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.11239/jsmbe.Annual57.S138_1

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  • 恩師の言葉を糧に自分の道を切り拓く

    Yasutaka Anraku

    JSTnews   2019年

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  • アルツハイマー病発症メカニズムと新規診断法・創薬・治療開発

    Yasutaka Anraku

    2018年9月

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  • MOLECULAR IMAGING AND TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE BY DEVELOPING AMYLOID-β OLIGOMER ANTIBODIES THAT CROSS THE BLOOD-BRAIN BARRIER

    Nobuo Sanjo, Hiroya Kuwahara, Tetsuya Nagata, Yoichiro Nishida, Akiko Amano, Fumiko Furukawa, Kousei Hirata, Hiroyuki Maruoka, Makoto Nakakido, Tsumoto Kohei, Yasutaka Anraku, Kazunori Kataoka, Ichio Aoki, Etsuro Matsubara, Takami Tomiyama, Takanori Yokota

    Alzheimer's & Dementia   14 ( 7S{\_}Part{\_}12 )   P687 - P687   2018年7月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Wiley  

    DOI： 10.1016/j.jalz.2018.06.739

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  • Glycemic Control Boosts Glucosylated Nanocarrier Crossing the BBB into the Brain

    Kuwahara, Hiroya, Anraku, Yasutaka, Kataoka, Kazunori, Yokota, Takanori

    Neurology   90 ( 15 Supplement )   2018年

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    掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Wolters Kluwer Health, Inc. on behalf of the American Academy of Neurology  

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  • Glycaemic control boosts glucosylated nanocarrier crossing the BBB into the brain 査読

    Y. Anraku, H. Kuwahara, Y. Fukusato, A. Mizoguchi, T. Ishii, K. Nitta, Y. Matsumoto, K. Toh, K. Miyata, S. Uchida, K. Nishina, K. Osada, K. Itaka, N. Nishiyama, H. Mizusawa, T. Yamasoba, T. Yokota, K. Kataoka

    Nature Communications   8 ( 1 )   Online Only   2017年12月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Nature Publishing Group  

    DOI： 10.1038/s41467-017-00952-3

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  • Therapeutic Vesicular Nanoreactors with Tumor‐Specific Activation and Self‐Destruction for Synergistic Tumor Ablation

    Junjie Li, Anjaneyulu Dirisala, Zhishen Ge, Yuheng Wang, Wei Yin, Wendong Ke, Kazuko Toh, Jinbing Xie, Yu Matsumoto, Yasutaka Anraku, Kensuke Osada, Kazunori Kataoka

    Angewandte Chemie   129 ( 45 )   14213 - 14218   2017年11月

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    掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Wiley  

    DOI： 10.1002/ange.201706964

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    その他リンク： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full-xml/10.1002/ange.201706964

  • CSJカレントレビュー 26巻分子マシンの科学

    Yasutaka Anraku

    Chapter 18: 疾患部位で薬を『つくる』ナノマシンの構築   2017年8月

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  • Systemically Injectable Enzyme‐Loaded Polyion Complex Vesicles as In Vivo Nanoreactors Functioning in Tumors 査読

    Yasutaka Anraku, Akihiro Kishimura, Mako Kamiya, Sayaka Tanaka, Takahiro Nomoto, Kazuko Toh, Yu Matsumoto, Shigeto Fukushima, Daiki Sueyoshi, Mitsunobu R. Kano, Yasuteru Urano, Nobuhiro Nishiyama, Kazunori Kataoka

    Angewandte Chemie   128 ( 2 )   570 - 575   2016年1月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Wiley  

    DOI： 10.1002/ange.201508339

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  • 腫瘍でくすりを作る"酵素封入型PICsomeの機能評価"

    安楽 泰孝, Xiao Ling, Cabral Horacio, 末吉 大輝, 福島 重人, 松本 有, 藤 加珠子, 神谷 真子, 浦野 泰照, 岸村 顕広, 西山 伸宏, 片岡 一則

    日本バイオマテリアル学会大会予稿集   36回   205 - 205   2014年11月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：日本バイオマテリアル学会  

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  • Metallosomes as bioactive polymersomes formed by supramolecular assembly of block copolymer-metal complexation 査読

    Osada Kensuke, Cabral Horacio, Mochida Yuki, Anraku Yasutaka, Kishimura Akihiro, Nishiyama Nobuhiro, Kataoka Kazunori

    ABSTRACTS OF PAPERS OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY   248   2014年8月

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  • Erratum: SPIO-PICsome: Development of a highly sensitive and stealth-capable MRI nano-agent for tumor detection using SPIO-loaded unilamellar polyion complex vesicles (PICsomes) (Journal of Controlled Release (2013) 169 (220-227)) 査読

    Daisuke Kokuryo, Yasutaka Anraku, Akihiro Kishimura, Sayaka Tanaka, Mitsunobu R. Kano, Jeff Kershaw, Nobuhiro Nishiyama, Tsuneo Saga, Ichio Aoki, Kazunori Kataoka

    Journal of Controlled Release   178 ( 1 )   125   2014年3月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1016/j.jconrel.2014.01.021

    Web of Science

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  • SPIO-loaded unilamellar polyion complex vesicles (SPIO-Cy5-PICsomes) as a high relaxivity contrast agent for tumor detection 査読

    D. Kokuryo, Y. Anraku, A. Kishimura, M. R Kano, S. Tanaka, T. Saga, I. Aoki, K. Kataoka

    Proc. 21th ISMRM Scientific Meeting and Exhibition   1869 - 1869   2013年4月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（国際会議プロシーディングス）  

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  • たんぱく質吸着抑制に対するPoly(MPC)のグラフト密度と鎖長効果

    Yasutaka Anraku

    高分子   2006年3月

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MISC

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受賞

  • 東京大学工学系研究科 木村克研究奨励賞

    2019年4月   東京大学  

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  • 東京大学工学系研究科 研究科長表彰

    2019年4月   東京大学  

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共同研究・競争的資金等の研究課題

  • 脳内で治療用酵素を持続的に産生する高分子ミセルの開発とライソゾーム病治療への展開

    研究課題/領域番号：23K18558  2023年6月 - 2025年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  挑戦的研究(萌芽)

    安楽 泰孝

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    配分額：6500000円 （ 直接経費：5000000円 、 間接経費：1500000円 ）

    酵素補充療法(ERT)は、体内に足りない酵素を補充することで症状の改善を計る治療法で、疾患部位まで酵素を送り届け代謝を促すシステムを組み込んだ薬剤送達システム (DDS)は、とりわけ副作用の低い革新的治療法として期待されている。一方で、脳内に酵素を持続的に送達する技術開発に関しては未だに挑戦的な課題である。ここでタンパク質の設計図であるMessenger RNA (mRNA)は、細胞内で任意のタンパク質を大量にかつ持続的に産生することができる上、ゲノムDNAに変異を与える心配がなく安全性が高い。そのため、mRNAを脳内細胞に送達できれば、酵素を大量にかつ持続的に産生することが可能になる。そこで、本研究課題では「精密設計した血液脳関門通過型高分子ミセル技術に基づいて、①生体内安定性が低いmRNAを全身投与で脳内に送り届け、②神経細胞内で大量の酵素を持続的に産生させることで、蓄積した不純物除去を実現する革新的ライソゾーム病治療法を確立すること」を目的とした。
    当該年度は、研究計画に基づいて、まず生体内での安定性の著しく低いmRNAを安定に高分子ミセルコアに保持可能なカチオン性ブロック共重合体を合成した。合成したカチオン性ブロック共重合体とアニオン性のmRNAを任意の割合で混合したところ、直径50 nm程度で単分散性の高いmRNAを封入した高分子ミセル(mRNA@PM)の調製を確認した。生理環境における安定性評価を行なったところ、mRNA単体、既存のmRNAを封入した高分子ミセルと比べ、当該研究で構築したmRNA@PMが著しく高い安定性を示した。またPM表層にリガンド分子を搭載することで細胞取り込み量と細胞内でのタンパク質(治療用酵素)発現量が劇的に向上した。
    以上のように、安定性の低いmRNAを安定にコアに保持した高分子ミセルを構築することに成功した。

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  • 脳内神経細胞への抗体医薬送達を実現するtransfer DDSの創出

    研究課題/領域番号：23H00545  2023年4月 - 2026年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(A)

    安楽 泰孝, 劉 学瑩, 出口 芳春

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    配分額：47190000円 （ 直接経費：36300000円 、 間接経費：10890000円 ）

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  • 革新的ナノテクノロジーによる脳分子探査

    研究課題/領域番号：21B204  2021年8月 - 2024年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  学術変革領域研究(B)

    安楽 泰孝

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  • 脳分子を回収して帰還する「はやぶさ型ナノマシン」の開発

    研究課題/領域番号：21H05090  2021年8月 - 2024年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 学術変革領域研究(B)  学術変革領域研究(B)

    安楽 泰孝

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    配分額：48490000円 （ 直接経費：37300000円 、 間接経費：11190000円 ）

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  • 革新的ナノテクノロジーによる脳分子探査

    研究課題/領域番号：21H05089  2021年8月 - 2024年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 学術変革領域研究(B)  学術変革領域研究(B)

    安楽 泰孝

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    配分額：6760000円 （ 直接経費：5200000円 、 間接経費：1560000円 ）

    脳分子探査領域の創成に貢献するために、総括班が果たす主な役割は、「連携研究の推進」及び「研究成果の社会発信」である。「連携研究の推進」は、本領域で策定した「脳分子を非侵襲に回収・検出し、脳機能・疾患を理解」というミッション推進に必須である。専門性の異なる3つの計画研究班(A01脳探査ナノマシン設計、A02分子脳病態、A03極限検出)に配された班員間のダイナミックな連携により推進されることで、分野を超えた研究基盤を構築する。その際、個々の連携が研究基盤の構築につながっていることを総括班は常にチェックする。また勉強会を開催し、脳分子探査に関連した知識の班員間での共有を促すと共に、得られた研究成果をもとに新たな連携を積極的にコーディネートする。また「研究成果の社会発信」は、本研究開始と同時にWebサイトを立ち上げ、本領域の狙いや意義について紹介する。2022年度以降には、顕著な研究成果の学術論文への掲載、それに伴う大学広報を通じたプレスリリースはもちろん、各学会とのシンポジウム共催を通じて、研究成果を国内外に広く発信する。さらに日本科学未来館におけるイベント等を活用して、本研究領域に関する中学生・高校生向けの講習会を開催する。
    その中で当該年度は、計画班員間で連携の積極的推進という意識共有を徹底することに注力した。領域全体で取り組む3つの研究項目について、その進捗状況と今後の進め方の詳細を議論する「キックオフミーティング」に加え、日常的なオンラインでの交流を積極的に行い、絶えず互いの研究状況について共有しつつ内容を調整することによって、効率を最大限に高めた体制での研究推進を行った。個人の専門領域をつくり籠もりながら他分野を伺うというのではなく、異分野に積極的に踏み込み様々な学問分野を融合し、新たな脳内分子情報科学研究を提案できるような環境を調整した。

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  • 計算・情報科学で挑む医薬品の合理的な脳内輸送

    研究課題/領域番号：21K18310  2021年7月 - 2025年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 挑戦的研究(開拓)  挑戦的研究(開拓)

    黒田 大祐, 安楽 泰孝, 橋口 隆生

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    配分額：25740000円 （ 直接経費：19800000円 、 間接経費：5940000円 ）

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  • 脳内で神経栄養因子の持続的発現を実現するBBB通過型高分子ミセルの創製

    研究課題/領域番号：21K19888  2021年7月 - 2023年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 挑戦的研究(萌芽)  挑戦的研究(萌芽)

    安楽 泰孝

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    配分額：6500000円 （ 直接経費：5000000円 、 間接経費：1500000円 ）

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  • 単回血管挿入で異なる薬剤を適剤適所に送達可能な光応答性薬剤担持型バルーンの開発

    研究課題/領域番号：20H04526  2020年4月 - 2024年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(B)  基盤研究(B)

    赤木 友紀, 安楽 泰孝

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    配分額：17810000円 （ 直接経費：13700000円 、 間接経費：4110000円 ）

    本研究課題では、これまで開発を進めてきた厳しい血流中においても薬剤が剥奪せず、光照射した時のみ選択的かつ効率的に薬剤を放出可能な光応答性薬剤担持型バルーンの汎用性の向上を目的とする。当該年度は、様々な薬剤の搭載および、搭載した薬剤を異なるタイミングで放出可能なシステムに展開するために、①バルーン表面への高分子集合体(PA)の導入、②500 nmで開裂する光応答性リンカーの合成および機能評価に関する検討を行なった。①バルーン表層に導入するPAの基盤的知見を得るために、蛍光標識化高分子ミセルを医療バルーンと同素材で表面状態も類似しているLatex粒子に導入したものを作成し、光照射に対する応答性についての検討を行なった。さらに、低分子薬剤と異なり、高分子ミセルはバルーン表層と多点で結合するため、リンカー密度に対する開裂速度等の基礎的な評価を実施した。②多様な薬剤を様々な部位での投与を可能にするため、これまで検討してきた365nmで開裂するリンカーに加えて、500 nmで開裂するリンカーを用いることを想定している。一方で、必要な要件を備えた可視領域で開裂するリンカーは多くない。当該年度は、500 nmの波長の光で開裂するリンカーを合成し、バルーンおよび薬剤との結合の確認、および開裂の有無に関しての検討を行なった。

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  • 脳内に抗体医薬を効率的に送達するスマートベシクルの創製

    研究課題/領域番号：20H04525  2020年4月 - 2023年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(B)  基盤研究(B)

    安楽 泰孝

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    配分額：17940000円 （ 直接経費：13800000円 、 間接経費：4140000円 ）

    脳は血管内皮細胞間の結合が極めて強固なために、血管内腔から脳実質部への物質輸送が著しく制限されている(血液脳関門: BBB)。そのために、アルツハイマー病(AD)等の脳神経系(CNS)疾患の治療に十分量の薬剤を、全身投与によって脳実質部に送達し、機能させられない事が大きな課題となっている。すなわち、「BBBを越えて、抗体等の高分子医薬を高効率で脳実質部に送達して機能させる方法論を創出できるか？」という「問い」はまさにCNS疾患の抜本的治療が実現できるかどうかの核心であり、これまでにも世界各国の研究グループによって様々なアプローチが検討されてきたものの、未だ達成されていない挑戦的な研究課題である。この課題を解決するために本研究では、BBBを突破して脳実質部に浸透し、さらには脳内環境に応答して抗体医薬を放出することで機能を発現させるウイルス・サイズの薬剤送達システム(DDS)を、生体適合性に優れた高分子材料の自己組織化に基づいて構築し、CNS疾患の革新的治療法を確立することを目的とする。
    当該年度は前年度までに確立した抗体を内水相に搭載したスマートベシクル (IgG@SV)を用いて、① SV表層のグルコースリガンドのGLUT1認識能の評価と② 脳内環境を模倣した還元環境におけるIgG@SVからのIgGの放出について検討を行なった。特に②については、次年度に計画しているin vivo実験の前準備として(ex vivo)、ADマウスの脳を用いてよりin vivoの条件に近いAβが沈着した培養脳切片を作成し、放出されたIgGの標的指向性を評価した。

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  • 脳内において持続的に機能する酵素反応場の構築による脳神経系疾患治療への展開

    研究課題/領域番号：19K22953  2019年6月 - 2022年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 挑戦的研究(萌芽)  挑戦的研究(萌芽)

    安楽 泰孝

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    配分額：6500000円 （ 直接経費：5000000円 、 間接経費：1500000円 ）

    生体の恒常性は、酵素が精密制御された反応場を構築することで維持されており、多くの神経回路が集積している脳においてその役割は極めて重要であり、その機能欠損は脳神経系疾患の要因となる。欠損した酵素を補充し、症状改善を計る酵素補充療法が注目されており、疾患部位に『酵素の反応場』を創生する薬物送達システムは、副作用の低い革新的治療法として期待されている。我々が開発したPICベシクルは、酵素を失活することなく封入でき、PIC膜に特徴的な物質透過性を示すことから『酵素の反応場』として最適である。またグルコースを表層に搭載した高分子集合体を構築し、グルコーストランスポーター1を介し血糖値を精密制御することで臨床薬の約600倍を脳へ集積させる革新的な方法論を見出している。そこで本申請課題では、①PICベシクルに酵素を封入し、②表層にBBB通過用のリガンド分子を搭載することで、既存技術では不可能であった脳内に酵素の反応場を創出し、脳神経系疾患の革新的治療技術に展開することを目的とした。前年度までに、BBB通過型PICベシクルを形成する高分子合成及び酵素封入BBB通過型ベシクルの構築、及びその基礎物性評価を確立した。さらに計画を前倒しで体内動態を評価し脳への酵素送達について確認した。そこで当該年度は、このベシクルを用いて①脳への送達におけるPEG密度の最適化、②脳内での機能評価を検討した。①については、表層に搭載したグルコース密度の異なるベシクル(0, 10, 25, 50, 100%)を構築し脳集積量を評価したところ、25%が最も高いことが明らかとなった(3.2%dose/g-brain)．また酵素にβガラクトシダーゼ、基質に蛍光プローブを用いてin vivo共焦点顕微鏡を用いて脳内観察を行ったところ、脳内において酵素反応が惹起される様子をリアルタイムで観察することに成功した.

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  • 生体内で高効率に酵素カスケード反応を誘起する革新的ナノリアクタの開発

    研究課題/領域番号：17K20094  2017年6月 - 2020年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 挑戦的研究(萌芽)  挑戦的研究(萌芽)

    安楽 泰孝

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    配分額：6500000円 （ 直接経費：5000000円 、 間接経費：1500000円 ）

    酵素補充療法(ERT)は、体内に足りない酵素を補充することで症状の改善を計る治療法で、疾患部位まで酵素を送り届け代謝を促すシステムを組み込んだ薬剤送達システム (DDS)は、とりわけ副作用の低い革新的治療法として期待されている。本課題では、これまでに確立した酵素の反応場として最適な構造を有するナノリアクタを基盤技術として、疾患の原因物質の酵素分解に加えて、酵素反応によって生じた重篤な副作用につながる有害物質をも別の酵素によって浄化可能な反応場を構築した。その結果、腫瘍を標的とし副作用の極めて低い酵素補充療法用ナノリアクタを開発することを実現した。

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  • 特定の脳細胞選択的に薬剤送達する高分子集合体の開発と脳神経系疾患治療への展開

    研究課題/領域番号：17H04742  2017年4月 - 2020年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 若手研究(A)  若手研究(A)

    安楽 泰孝

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    配分額：25480000円 （ 直接経費：19600000円 、 間接経費：5880000円 ）

    アルツハイマー病(AD)に代表される脳神経疾患を効果的に治癒するためには、血液脳関門(BBB)と呼ばれる生体内バリアを通過するだけでなく、脳実質部において、標的とする細胞、もしくは病因物質にのみ認識されることが必要不可欠である。前年度までに、BBBを通過するための1stリガンド(グルコース分子)に加えて、BBB通過後の脳実質内での挙動制御を目的とする2ndリガンドとして、ニューロンに多く局在しグルタミン酸を取込むグルタミン酸トランスポーターを標的としたグルタミン酸リガンドを表面に搭載したデュアルリガンド搭載高分子ミセルを構築することに成功している。
    当該年度は2ndリガンドとして上記のグルタミン酸誘導体リガンドに加え、ファージディスプレイ法により探索した運動ニューロン選択的に認識するペプチドを搭載した直径30 nmほどで単分散な高分子ミセルを構築することに成功した。特にペプチドを搭載した高分子ミセルについては、研究計画書に基づき、核酸医薬であるsiRNAを搭載した高分子ミセルを開発した。ここではニューロンに多く発現し、AD発症に関係すると言われるアミロイドベータ(Aβ)産生に関与するβ-セクレターぜ(BACE1)の発現を抑制するsiBACE1を搭載し、(1) グルコースなし、(2) グルコースのみ (1stリガンドのみ)と比べ、(3) グルコース+ペプチドリガンド (デュアルリガンド)を用いた場合に、標的とするタンパク質の発現を優位にノックダウンすることに成功した。

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  • 血流中において機能する酵素封入PIC型ナノリアクターの構築と機能評価

    研究課題/領域番号：15K12536  2015年4月 - 2018年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 挑戦的萌芽研究  挑戦的萌芽研究

    安楽 泰孝

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    配分額：3640000円 （ 直接経費：2800000円 、 間接経費：840000円 ）

    人工的に構築したベシクル中に酵素を封入し、生体内で有害物質を分解し続けることで治療効果を得る酵素補充療法は副作用の著しく低い薬剤送達システムとして注目を集めているが、血流中という厳しい環境で機能するシステム開発はチャレンジングなテーマである。本研究では、急性リンパ性白血病の治療薬であるL-アスパラギナーゼを、申請者らが開発したポリイオンコンプレックス型ベシクルに封入し(ASNase@PICsomes)、血流中における「酵素の反応場」としてASNase@PICsomesが有用であることを、詳細な物性評価及びin vivoにおける機能評価をとおして実証することに成功した。

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  • 脳内に核酸医薬を送達する高分子ミセルの創製と脳神経系難病の標的治療への展開

    研究課題/領域番号：25000006  2013年 - 2017年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 特別推進研究  特別推進研究

    片岡 一則, 横田 隆徳, 位髙 啓史, 津本 浩平, 長田 健介, 石井 武彦, 西山 伸宏, 宮田 完二郎, 安楽 泰孝, 松本 有, 内田 智士

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    配分額：555880000円 （ 直接経費：427600000円 、 間接経費：128280000円 ）

    脳は高度に発達した生体バリアに守られているため薬剤の送達が極めて困難な部位である。本研究では、この生体バリアを克服して核酸医薬を脳内に送達して機能させるウイルス・サイズの薬剤送達システムを、高分子材料の自己組織化（高分子ミセル化）に基づいて構築した。すなわち、（1）血管内腔側内皮に局在するグルコース輸送タンパク質を標的とするグルコース結合型高分子ミセルを創製し、血管内腔からの脳内薬物移行を制限する内皮細胞バリア（血液脳関門）を突破して核酸医薬を脳内送達する事によって、アルツハイマー病（AD）の発症に関わる酵素の産生を抑制する事に成功した。（2）生体内で速やかに酵素分解を受けるmRNAのミセル内包安定化を達成し、脳室内局所投与による単鎖抗体のその場産生を実現する事によって、AD発症に関わるタンパク質であるアミロイドβ量を有意に低下出来る事を実証した。

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  • ＰＩＣ型ベシクルの特徴を活かした汎用性の高い酵素プロドラッグ療法用キャリアの構築

    研究課題/領域番号：24700476  2012年4月 - 2014年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 若手研究(B)  若手研究(B)

    安楽 泰孝

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    配分額：4290000円 （ 直接経費：3300000円 、 間接経費：990000円 ）

    ポリイオンコンプレックス型ベシクル(PICsome)は血中循環性が高いのみでなく、物質の膜透過性に優れていることから『標的部位における酵素・プロドラッグの反応場』として最適でありナノリアクターとして機能すると考えられる。本研究では、β-ガラクトシダーゼを封入した単分散な100 nmのPICsomeを調製し、酵素反応により蛍光を示すプロドラッグを用いて腫瘍において酵素封入PICsomeがIn vivoナノリアクターとして機能することを明らかにした。さらに、マウスの大腸がんを皮下移植した担がんマウスを用いて、制がん剤のプロドラッグと組み合わせる事で、顕著な抗腫瘍効果を得る事に成功した。

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  • 弾性率の異なる自己組織化集合体の創製と体内動態

    研究課題/領域番号：22810009  2010年 - 2011年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 研究活動スタート支援  研究活動スタート支援

    安楽 泰孝

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    配分額：3042000円 （ 直接経費：2340000円 、 間接経費：702000円 ）

    『DDSデバイスを構築していく上で"キャリアの弾性率"という新しい基礎的知見を見出す』といった申請者のコンセプトを、腫瘍への集積性が弾性率によって異なるといった点で明らかにすることに成功した。また弾性率、架橋率によっては細胞への取り込みが異なることも明らかになり、体内動態(in vivo)と細胞取り込み(in vitro)においてキャリアの弾性率に関連性があることが明らかになった。

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  • PICsomeの生体内における機能評価とタンパク質・遺伝子デリバリーへの展開

    研究課題/領域番号：08J10495  2008年 - 2009年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 特別研究員奨励費  特別研究員奨励費

    安楽 泰孝

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    配分額：1200000円 （ 直接経費：1200000円 ）

    前年度までに静電相互作用力を形成駆動力とする100-300nmのNano-PICsomeを容易に作り分けることに成功した。しかしながらこれらの粒子は生理条件下での安定性が低いため、申請目的にあるような生体内でデリバリーキャリアとして応用する際に問題が生じる。
    そこで当該年度では、まず水溶性の縮合剤である1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride)を用いてPIC膜中にアミド結合を形成することで、生理条件下でも安定にサイズと構造を維持可能な架橋Nano-PICsomeを調製することに成功した。さらにこの架橋Nano-PICsomeは、従来のNano-PICsomeとは異なり「耐凍結乾燥」「耐遠心濃縮安定性」を有していることをも明らかとした。また、加える架橋剤の量でPIC膜の透過性をコントロールできることも示し、選択透過性を有するNano-PICsomeという新しいベシクルキャリアの提案を行った。
    さらにサイズの異なる架橋Nano-PICsome(100-200nm)を調製し、担がんマウスの尾静脈より循環血液中に導入することによって、その血中滞留性および臓器分布を評価した。その結果、100-150nmの架橋Nano-PICsomeは、がん組織における血管壁が物質透過性の亢進を示すという性質(EPR効果)に基づいて、がん局所への高い集積性を示すことを明らかとした。一方、サイズを大きくした150-200nmのNano-PICsomeは、約20時間という著しく長い血中半減期を達成出来ることが明らかとなった。この値は、これまで報告されている他の中空粒子型キャリアと比較して、同等かもしくはそれ以上であり、今後、生体内長期循環型デリバリーキャリアとして応用展開される可能性が示唆された。
    このように本研究は、サイズと構造が厳密に制御された中空粒子を設計する独創的な指針の提案や得られた成果の薬物送達システムとしての高い有用性から考えて、バイオマテリアルの分野において極めて秀逸であると考えられる。

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