記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：American Chemical Society (ACS)  

Some functional proteins undergo conformational changes to expose hidden binding sites when a binding molecule approaches their surface. Such binding sites are called cryptic sites and are important targets for drug discovery. However, it is still difficult to correctly predict cryptic sites. Therefore, we introduce an advanced method, CrypToth, for the precise identification of cryptic sites utilizing the topological data analysis such as persistent homology method. This method integrates topological data analysis and mixed-solvent molecular dynamics (MSMD) simulations. To identify hotspots corresponding to cryptic sites, we conducted MSMD simulations using six probes with different chemical properties: dimethyl ether, benzene, phenol, methyl imidazole, acetonitrile, and ethylene glycol. Subsequently, we applied our topological data analysis method to rank hotspots based on the possibility of harboring cryptic sites. Evaluation of CrypToth using nine target proteins containing well-defined cryptic sites revealed its superior performance compared with recent machine-learning methods. As a result, in seven of nine cases, hotspots associated with cryptic sites were ranked the highest. CrypToth can explore hotspots on the protein surface favorable to ligand binding using MSMD simulations with six different probes and then identify hotspots corresponding to cryptic sites by assessing the protein's conformational variability using the topological data analysis. This synergistic approach facilitates the prediction of cryptic sites with a high accuracy.

DOI： 10.1021/acs.jcim.4c02111

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：MDPI AG  

Cryptic sites, which are transient binding sites that emerge through protein conformational changes upon ligand binding, are valuable targets for drug discovery, particularly for allosteric modulators. However, identifying these sites remains challenging because they are often discovered serendipitously when both ligand-binding (holo) and ligand-free (apo) states are experimentally determined. Here, we introduce CrypTothML, a novel framework that integrates mixed-solvent molecular dynamics (MSMD) simulations and machine learning to predict cryptic sites accurately. CrypTothML first identifies hotspots through MSMD simulations using six chemically diverse probes (benzene, dimethyl-ether, phenol, methyl-imidazole, acetonitrile, and ethylene glycol). A machine learning model then ranks these hotspots based on their likelihood of being cryptic sites, incorporating both hotspot-derived and protein-specific features. Evaluation on a curated dataset demonstrated that CrypTothML outperforms recent machine learning-based methods, achieving an AUC-ROC of 0.88 and successfully identifying cryptic sites missed by other methods. Additionally, CrypTothML ranked cryptic sites as the top prediction more frequently than existing methods. This approach provides a powerful strategy for accelerating drug discovery and designing allosteric drugs.

DOI： 10.3390/ijms26104710

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Oxford University Press (OUP)  

Abstract

Cyclic peptides are versatile therapeutic agents that boast high binding affinity, minimal toxicity, and the potential to engage challenging protein targets. However, the pharmaceutical utility of cyclic peptides is limited by their low membrane permeability—an essential indicator of oral bioavailability and intracellular targeting. Current machine learning-based models of cyclic peptide permeability show variable performance owing to the limitations of experimental data. Furthermore, these methods use features derived from the whole molecule that have traditionally been used to predict small molecules and ignore the unique structural properties of cyclic peptides. This study presents CycPeptMP: an accurate and efficient method to predict cyclic peptide membrane permeability. We designed features for cyclic peptides at the atom-, monomer-, and peptide-levels and seamlessly integrated these into a fusion model using deep learning technology. Additionally, we applied various data augmentation techniques to enhance model training efficiency using the latest data. The fusion model exhibited excellent prediction performance for the logarithm of permeability, with a mean absolute error of $0.355$ and correlation coefficient of $0.883$. Ablation studies demonstrated that all feature levels contributed and were relatively essential to predicting membrane permeability, confirming the effectiveness of augmentation to improve prediction accuracy. A comparison with a molecular dynamics-based method showed that CycPeptMP accurately predicted peptide permeability, which is otherwise difficult to predict using simulations.

DOI： 10.1093/bib/bbae417

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記述言語：英語  

DOI： 10.1021/acs.jcim.2c01573

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：American Chemical Society (ACS)  

Cyclic peptides have attracted attention as a promising pharmaceutical modality due to their potential to selectively inhibit previously undruggable targets, such as intracellular protein-protein interactions. Poor membrane permeability is the biggest bottleneck hindering successful drug discovery based on cyclic peptides. Therefore, the development of computational methods that can predict membrane permeability and support elucidation of the membrane permeation mechanism of drug candidate peptides is much sought after. In this study, we developed a protocol to simulate the behavior in membrane permeation steps and estimate the membrane permeability of large cyclic peptides with more than or equal to 10 residues. This protocol requires the use of a more realistic membrane model than a single-lipid phospholipid bilayer. To select a membrane model, we first analyzed the effect of cholesterol concentration in the model membrane on the potential of mean force and hydrogen bonding networks along the direction perpendicular to the membrane surface as predicted by molecular dynamics simulations using cyclosporine A. These results suggest that a membrane model with 40 or 50 mol % cholesterol was suitable for predicting the permeation process. Subsequently, two types of membrane models containing 1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine and 40 and 50 mol % cholesterol were used. To validate the efficiency of our protocol, the membrane permeability of 18 ten-residue peptides was predicted. Correlation coefficients of R > 0.8 between the experimental and calculated permeability values were obtained with both model membranes. The results of this study demonstrate that the lipid membrane is not just a medium but also among the main factors determining the membrane permeability of molecules. The computational protocol proposed in this study and the findings obtained on the effect of membrane model composition will contribute to building a schematic view of the membrane permeation process. Furthermore, the results of this study will eventually aid the elucidation of design rules for peptide drugs with high membrane permeability.

DOI： 10.1021/acs.jcim.2c00931

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担当区分：筆頭著者   記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：MDPI AG  

To ensure efficiency in discovery and development, the application of computational technology is essential. Although virtual screening techniques are widely applied in the early stages of drug discovery research, the computational methods used in lead optimization to improve activity and reduce the toxicity of compounds are still evolving. In this study, we propose a method to construct the residue interaction profile of the chemical structure used in the lead optimization by performing “inverse” mixed-solvent molecular dynamics (MSMD) simulation. Contrary to constructing a protein-based, atom interaction profile, we constructed a probe-based, protein residue interaction profile using MSMD trajectories. It provides us the profile of the preferred protein environments of probes without co-crystallized structures. We assessed the method using three probes: benzamidine, catechol, and benzene. As a result, the residue interaction profile of each probe obtained by MSMD was a reasonable physicochemical description of the general non-covalent interaction. Moreover, comparison with the X-ray structure containing each probe as a ligand shows that the map of the interaction profile matches the arrangement of amino acid residues in the X-ray structure.

DOI： 10.3390/ijms23094749

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：MDPI AG  

In the polyomino puzzle, the aim is to fill a finite space using several polyomino pieces with no overlaps or blanks. Because it is an NP-complete combinatorial optimization problem, various probabilistic and approximated approaches have been applied to find solutions. Several previous studies embedded the polyomino puzzle in a QUBO problem, where the original objective function and constraints are transformed into the Hamiltonian function of the simulated Ising model. A solution to the puzzle is obtained by searching for a ground state of Hamiltonian by simulating the dynamics of the multiple-spin system. However, previous methods could solve only tiny polyomino puzzles considering a few combinations because their Hamiltonian designs were not efficient. We propose an improved Hamiltonian design that introduces new constraints and guiding terms to weakly encourage favorable spins and pairs in the early stages of computation. The proposed model solves the pentomino puzzle represented by approximately 2000 spins with >90% probability. Additionally, we extended the method to a generalized problem where each polyomino piece could be used zero or more times and solved it with approximately 100% probability. The proposed method also appeared to be effective for the 3D polycube puzzle, which is similar to applications in fragment-based drug discovery.

DOI： 10.3390/e24030354

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Oxford University Press (OUP)  

Abstract

Motivation

In recent years, cyclic peptide drugs have been receiving increasing attention because they can target proteins that are difficult to be tackled by conventional small-molecule drugs or antibody drugs. Plasma protein binding rate (%PPB) is a significant pharmacokinetic property of a compound in drug discovery and design. However, due to structural differences, previous computational prediction methods developed for small-molecule compounds cannot be successfully applied to cyclic peptides, and methods for predicting the PPB rate of cyclic peptides with high accuracy are not yet available.

Results

Cyclic peptides are larger than small molecules, and their local structures have a considerable impact on PPB; thus, molecular descriptors expressing residue-level local features of cyclic peptides, instead of those expressing the entire molecule, as well as the circularity of the cyclic peptides should be considered. Therefore, we developed a prediction method named CycPeptPPB using deep learning that considers both factors. First, the macrocycle ring of cyclic peptides was decomposed residue by residue. The residue-based descriptors were arranged according to the sequence information of the cyclic peptide. Furthermore, the circular data augmentation method was used, and the circular convolution method CyclicConv was devised to express the cyclic structure. CycPeptPPB exhibited excellent performance, with mean absolute error (MAE) of 4.79% and correlation coefficient (R) of 0.92 for the public drug dataset, compared to the prediction performance of the existing PPB rate prediction software (MAE=15.08%, R=0.63).

Availability and implementation

The data underlying this article are available in the online supplementary material. The source code of CycPeptPPB is available at https://github.com/akiyamalab/cycpeptppb.

Supplementary information

Supplementary data are available at Bioinformatics online.

DOI： 10.1093/bioinformatics/btab726

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その他リンク： https://academic.oup.com/bioinformatics/article-pdf/38/4/1110/49008780/btab726.pdf

記述言語：日本語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.11234/jsbibr.2021.9

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.3390/genes12091455

Web of Science

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記述言語：英語  

DOI： 10.1021/acs.jcim.1c00380

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記述言語：英語  

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担当区分：筆頭著者,　責任著者   記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：American Chemical Society (ACS)  

Cosolvent molecular dynamics (CMD) simulations involve an MD simulation of a protein in the presence of explicit water molecules mixed with cosolvent molecules to perform hotspot detection, binding site identification, and binding energy estimation, while other existing methods (e.g., MixMD, SILCS, and MDmix) utilize small molecules that represent functional groups of compounds. However, the cosolvent selections employed in these methods differ and there are only a few cosolvents that are commonly used in these methods. In this study, we proposed a systematic method for constructing a set of cosolvents for drug discovery, termed the EXtended PRObes set construction by REpresentative Retrieval (EXPRORER). First, we extracted typical substructures from FDA-approved drugs, generated 138 cosolvent structures, and for each cosolvent molecule, we conducted CMD simulations to generate a spatial probability distribution map of cosolvent atoms (PMAP). Analyses of PMAP similarity revealed that a cosolvent pair with a PMAP similarity greater than 0.70-0.75 shared similar structural features. We present a method for the construction of a cosolvent subset that satisfies a similarity threshold for all cosolvents, and we tested the constructed sets for four proteins. To our knowledge, this is the first study to include a systematic proposal for cosolvent set construction, and thus, the EXPRORER cosolvents will provide deeper insights into ligand binding sites of various proteins.

DOI： 10.1021/acs.jcim.1c00134

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記述言語：英語  

DOI： 10.48550/arXiv.1907.01103

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その他リンク： https://dblp.uni-trier.de/db/journals/corr/corr1907.html#abs-1907-01103

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Springer Science and Business Media LLC  

BACKGROUND: Cyclic peptide-based drug discovery is attracting increasing interest owing to its potential to avoid target protein depletion. In drug discovery, it is important to maintain the biostability of a drug within the proper range. Plasma protein binding (PPB) is the most important index of biostability, and developing a computational method to predict PPB of drug candidate compounds contributes to the acceleration of drug discovery research. PPB prediction of small molecule drug compounds using machine learning has been conducted thus far; however, no study has investigated cyclic peptides because experimental information of cyclic peptides is scarce. RESULTS: First, we adopted sparse modeling and small molecule information to construct a PPB prediction model for cyclic peptides. As cyclic peptide data are limited, applying multidimensional nonlinear models involves concerns regarding overfitting. However, models constructed by sparse modeling can avoid overfitting, offering high generalization performance and interpretability. More than 1000 PPB data of small molecules are available, and we used them to construct a prediction models with two enumeration methods: enumerating lasso solutions (ELS) and forward beam search (FBS). The accuracies of the prediction models constructed by ELS and FBS were equal to or better than those of conventional non-linear models (MAE = 0.167-0.174) on cross-validation of a small molecule compound dataset. Moreover, we showed that the prediction accuracies for cyclic peptides were close to those for small molecule compounds (MAE = 0.194-0.288). Such high accuracy could not be obtained by a simple method of learning from cyclic peptide data directly by lasso regression (MAE = 0.286-0.671) or ridge regression (MAE = 0.244-0.354). CONCLUSION: In this study, we proposed a machine learning techniques that uses low-dimensional sparse modeling to predict the PPB value of cyclic peptides computationally. The low-dimensional sparse model not only exhibits excellent generalization performance but also improves interpretation of the prediction model. This can provide common an noteworthy knowledge for future cyclic peptide drug discovery studies.

DOI： 10.1186/s12859-018-2529-z

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その他リンク： http://link.springer.com/article/10.1186/s12859-018-2529-z/fulltext.html

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Springer Science and Business Media LLC  

Druglikeness is a useful concept for screening drug candidate compounds. We developed QEX, which is a new druglikeness index specific to individual targets. QEX is an improvement of the quantitative estimate of druglikeness (QED) method, which is a popular quantitative evaluation method of druglikeness proposed by Bickerton et al. QEX models the physicochemical properties of compounds that act on each target protein based on the concept of QED modeling physicochemical properties from information on US Food and Drug Administration-approved drugs. The result of the evaluation of PubChem assay data revealed that QEX showed better performance than the original QED did (the area under the curve value of the receiver operating characteristic curve improved by 0.069-0.236). We also present the c-Src inhibitor filtering results of the QEX constructed using Src family kinase inhibitors as a case study. QEX distinguished the inhibitors and non-inhibitors better than QED did. QEX works efficiently even when datasets of inactive compounds are unavailable. If both active and inactive compounds are present, QEX can be used as an initial filter to enhance the screening ability of conventional ligand-based virtual screenings.

DOI： 10.1007/s11030-018-9842-3

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その他リンク： http://link.springer.com/content/pdf/10.1007/s11030-018-9842-3.pdf

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Elsevier BV  

The need to accelerate large-scale protein-ligand docking in virtual screening against a huge compound database led researchers to propose a strategy that entails memorizing the evaluation result of the partial structure of a compound and reusing it to evaluate other compounds. However, the previous method required frequent disk accesses, resulting in insufficient acceleration. Thus, more efficient memory usage can be expected to lead to further acceleration, and optimal memory usage could be achieved by solving the minimum cost flow problem. In this research, we propose a fast algorithm for the minimum cost flow problem utilizing the characteristics of the graph generated for this problem as constraints. The proposed algorithm, which optimized memory usage, was approximately seven times faster compared to existing minimum cost flow algorithms.

DOI： 10.1016/j.compbiolchem.2018.03.013

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その他リンク： https://dblp.uni-trier.de/db/journals/candc/candc74.html#YanagisawaKKOA18

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Springer Science and Business Media LLC  

DOI： 10.1186/s12859-018-2073-x

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Springer Science and Business Media LLC  

Abstract

We propose a new iterative screening contest method to identify target protein inhibitors. After conducting a compound screening contest in 2014, we report results acquired from a contest held in 2015 in this study. Our aims were to identify target enzyme inhibitors and to benchmark a variety of computer-aided drug discovery methods under identical experimental conditions. In both contests, we employed the tyrosine-protein kinase Yes as an example target protein. Participating groups virtually screened possible inhibitors from a library containing 2.4 million compounds. Compounds were ranked based on functional scores obtained using their respective methods, and the top 181 compounds from each group were selected. Our results from the 2015 contest show an improved hit rate when compared to results from the 2014 contest. In addition, we have successfully identified a statistically-warranted method for identifying target inhibitors. Quantitative analysis of the most successful method gave additional insights into important characteristics of the method used.

DOI： 10.1038/s41598-017-10275-4

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担当区分：筆頭著者   記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Oxford University Press (OUP)  

Abstract

Motivation

Recently, the number of available protein tertiary structures and compounds has increased. However, structure-based virtual screening is computationally expensive owing to docking simulations. Thus, methods that filter out obviously unnecessary compounds prior to computationally expensive docking simulations have been proposed. However, the calculation speed of these methods is not fast enough to evaluate ≥ 10 million compounds.

Results

In this article, we propose a novel, docking-based pre-screening protocol named Spresso (Speedy PRE-Screening method with Segmented cOmpounds). Partial structures (fragments) are common among many compounds; therefore, the number of fragment variations needed for evaluation is smaller than that of compounds. Our method increases calculation speeds by ∼200-fold compared to conventional methods.

Availability and Implementation

Spresso is written in C ++ and Python, and is available as an open-source code (http://www.bi.cs.titech.ac.jp/spresso/) under the GPLv3 license.

Supplementary information

Supplementary data are available at Bioinformatics online.

DOI： 10.1093/bioinformatics/btx178

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Springer Science and Business Media LLC  

Abstract

A search of broader range of chemical space is important for drug discovery. Different methods of computer-aided drug discovery (CADD) are known to propose compounds in different chemical spaces as hit molecules for the same target protein. This study aimed at using multiple CADD methods through open innovation to achieve a level of hit molecule diversity that is not achievable with any particular single method. We held a compound proposal contest, in which multiple research groups participated and predicted inhibitors of tyrosine-protein kinase Yes. This showed whether collective knowledge based on individual approaches helped to obtain hit compounds from a broad range of chemical space and whether the contest-based approach was effective.

DOI： 10.1038/srep17209

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担当区分：筆頭著者   記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Information Processing Society of Japan  

DOI： 10.2197/ipsjtbio.8.21

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担当区分：筆頭著者,　最終著者,　責任著者   記述言語：日本語   掲載種別：会議報告等   出版者・発行元：情報処理学会  

DOI： 10.20729/0002003560

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記述言語：日本語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（全国大会，その他学術会議）   出版者・発行元：情報処理学会  

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記述言語：日本語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（全国大会，その他学術会議）   出版者・発行元：情報処理学会  

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記述言語：日本語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（全国大会，その他学術会議）  

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記述言語：日本語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（全国大会，その他学術会議）   出版者・発行元：情報処理学会  

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記述言語：日本語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（全国大会，その他学術会議）   出版者・発行元：情報処理学会  

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記述言語：日本語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（全国大会，その他学術会議）   出版者・発行元：情報処理学会  

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記述言語：日本語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（全国大会，その他学術会議）  

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記述言語：日本語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（全国大会，その他学術会議）   出版者・発行元：情報処理学会  

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記述言語：日本語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（全国大会，その他学術会議）   出版者・発行元：情報処理学会  

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記述言語：日本語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（全国大会，その他学術会議）   出版者・発行元：情報処理学会  

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記述言語：日本語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（全国大会，その他学術会議）   出版者・発行元：情報処理学会  

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記述言語：日本語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（全国大会，その他学術会議）   出版者・発行元：情報処理学会  

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記述言語：日本語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（全国大会，その他学術会議）   出版者・発行元：情報処理学会  

近年注目されている中分子医薬品のうちの 1 つである環状ペプチド医薬品の開発によって，従来の医薬品では狙うことが難しかった細胞内のタンパク質間相互作用（PPI）の阻害などが可能になると期待されている．しかし，一般的に環状ペプチドは細胞膜透過性が低く，経口投与や細胞内標的の阻害が可能な膜透過性の持つ環状ペプチドを選別する必要がある．そこで，充分な膜透過性を持つ環状ペプチドを選別するために，環状ペプチドの膜透過性の予測法の確立が必要とされている．本研究では，環状ペプチドの脂質二重膜の透過過程を分子動力学シミュレーションにて再現し，その軌跡データから膜透過性の高さと相関のある特徴量の抽出を試みた．サンプリングには REST/REUS 法を用いて，広範なコンフォメーションを探索した．また，計算した特徴量を用いて機械学習による膜透過性予測も行った．結果として，10 残基環状ペプチドを用いた単回帰分析では，膜の界面付近での，ペプチドとその周りの分子との静電相互作用が最も膜透過性の実験値と相関があった（r=0.89）．また，6 残基環状ペプチドを用いた機械学習による膜透過性予測においても，膜の界面付近の特徴量が重要であることが示唆された．

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記述言語：日本語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（全国大会，その他学術会議）   出版者・発行元：情報処理学会  

アンチセンス核酸医薬品の一つであるGapmer型ASOの創薬では，標的以外の遺伝子（オフターゲット遺伝子）の発現も抑制してしまうオフターゲット効果による毒性が問題となっている．実験的なスクリーニング試験による同効果のリスク評価は時間的，金銭的コストが大きいため，計算機によるリスク推定が期待される．本研究では，RNase H1酵素認識部位，ASO-mRNA間の結合エネルギー，mRNAの二次構造からリスクスコア計算を行った．先行研究で用いられた，ApoB遺伝子を標的とする13-merのASOとPCSK9遺伝子を標的とする13-merのASOそれぞれについて，多数の遺伝子における遺伝子発現変動比の実験値と推定したリスクスコアのピアソン相関係数を計算すると，-0.091，-0.124であり，評価指標として実用的でないことが確認された．しかしながら，リスクスコアを過剰算出している遺伝子群とその他の遺伝子群ではASO導入前の遺伝子発現量に統計的に有意な差が確認でき，オフターゲット効果のリスク推定にはASO導入前の遺伝子発現量が重要であることが示唆された．

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記述言語：日本語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（全国大会，その他学術会議）   出版者・発行元：情報処理学会  

核酸配列間における結合エネルギーは核酸同士の結合安定性を考慮する上で重要な要素である．さまざまな手法により結合エネルギーの計算が行われているが，一方の配列が短鎖であった場合に効率的かつ網羅的な計算を試みる手法は存在していない．本研究ではクエリ配列をアンチセンス(ASO)医薬品のギャップ領域として利用される長さである10塩基程度の短いものと想定し，結合エネルギーが強くなる配列を列挙しターゲット配列から検索する手法の提案，実装，性能比較を行なった．結果，クエリ配列長が10-14塩基のとき既存手法と比較して60-90倍の高速化に成功した．また，メモリ使用量についても1.4-116.6MBとなり，サーバ等の大規模な計算環境でなくても本手法が十分に実行可能であることを示した．

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記述言語：日本語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（全国大会，その他学術会議）   出版者・発行元：情報処理学会  

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記述言語：日本語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（全国大会，その他学術会議）   出版者・発行元：情報処理学会  

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記述言語：日本語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（全国大会，その他学術会議）   出版者・発行元：情報処理学会  

近年，フラグメントと呼ばれる分子量が小さい分子をもとにリード化合物を設計する Fragment-Based Drug Design (FBDD) の方法論が注目されている．なかでも，離れたポケットを占めるフラグメント同士を結合させる Fragment Linking は，複数の結合部位を有効に活用できる利点があるものの，他の FBDD 手法と比べて難しいことが指摘されている．また，距離のあるリンキングへ対応できる汎用的な手法は知られていない．本研究では，長距離のリンキングを可能にするため，リンカーの部品となるリンカー要素を集めたライブラリを予め作成し，その中から複数のリンカー要素を逐次接続し，立体的な配置を探索するフラグメントリンキング手法を提案する．また，リンカー選択に用いる評価関数として，標的とのドッキングスコアを組み込んだ複数の関数を比較検討を行った．その結果，例題として用いたタンパク質チロシンホスファターゼ 1B を標的とした阻害剤設計実験では最大 10.4 Å 離れたフラグメント間のリンキングに成功した．また，リンカー要素の選択に用いる評価関数を 6 種類設計し，それらの効果を検証した．

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記述言語：日本語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（全国大会，その他学術会議）   出版者・発行元：情報処理学会  

アンチセンス核酸 (ASO) 医薬品の開発では，目的の転写産物に逆相補的となるような 10-20 塩基ほどの ASO を多数設計し，高い阻害活性を持つ ASO を実験的に決定する．実験的なスクリーニングは時間的，金銭的なコストが大きいため，高い阻害活性を持つ ASO を計算機により予測することが求められている．本研究では，エネルギー推定に基づく ASO の阻害活性モデルを構築することを目的として，ASO と mRNA との結合エネルギー，mRNA の二重鎖の開放エネルギーなど様々なエネルギーを推定し，どのような値が ASO の阻害活性と高い相関を持つか検討した．遺伝子発現の抑制率と最も相関したのは ASO と mRNA の結合エネルギーであった．また，ASO と mRNA の結合が強くても，mRNA 上の結合部位があらかじめ強固に二次構造を形成している場合には，阻害活性が低下することが示唆された．

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記述言語：日本語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（全国大会，その他学術会議）   出版者・発行元：情報処理学会  

創薬研究では数百万～数億件というきわめて多数の化合物群を扱う必要があり，ドッキングシミュレーションの高速化が求められている．本報告では，化合物の多くが共通な部分構造を持つことに着目し，部分構造に対する計算結果を再利用することにより 1 つの標的タンパク質に対して大量の化合物を高速に評価することに特化したドッキングツールを開発した．部分構造の計算結果から化合物全体のスコアを効率的に近似計算する手法を提案し，DUD-E Diverse Subset を用いた実験において，よく用いられているドッキングツールの一つである AutoDock Vina に比べ同等に近い精度を保った上で約 8.4 倍の高速化を確認した．

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担当区分：筆頭著者   記述言語：英語   出版者・発行元：東京工業大学  

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記述言語：日本語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（全国大会，その他学術会議）   出版者・発行元：情報処理学会  

創薬研究では数百万 ～ 数億件というきわめて多数の化合物群を扱う必要があり，ドッキング計算の高速化が求められている．本報告では，化合物の多くが共通な部分構造を持つことに着目し，それらの計算結果を再利用することにより高速なドッキングツールを開発した．ヒューリスティックによる化合物の評価順序の変更や，オフラインキャッシュ問題を高速に解くことによるメモリ戦略の最適化により計算結果の再利用効率を改善し，改善前に比べ精度を落とすことなく約 1.8 倍の高速化を実現した．

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担当区分：筆頭著者   記述言語：日本語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（全国大会，その他学術会議）   出版者・発行元：情報処理学会  

バーチャルスクリーニングにおける大規模なタンパク質 - 化合物ドッキング計算の高速化のために，化合物の部分構造であるフラグメントのドッキング計算結果を保存し，他の化合物の評価時に計算結果を再利用する方法が提案されている．しかし，従来提案されてきた手法はディスクアクセスを大量に発生させ，高速化率が十分ではなかった．さらなる高速化のためには，メモリ上に計算結果を保持してディスクアクセスを減らすことが考えらえるが，メモリ容量には上限があるため効率的な計算結果の保持を実現することが重要になる．本研究では，最適な計算結果の保持順番の導出を重み付きオフラインキャッシュ問題として定式化し，これを最小費用流問題に帰着させ，さらにこの帰着させたグラフの特徴を利用した高速な厳密解アルゴリズムを提案した．従来提案されていた非巡回有向グラフに対する最小費用流問題の厳密解アルゴリズムに比べて約 7 倍の高速化を達成した．

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担当区分：筆頭著者   記述言語：日本語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（全国大会，その他学術会議）   出版者・発行元：情報処理学会  

化合物群から薬剤候補化合物を選別するための計算手法としてタンパク質 - 化合物ドッキングがよく用いられるがこの手法は計算量が大きいため，一般に膨大な化合物ライブラリから対象とならない化合物群をあらかじめ削減する前処理が必要である．化合物群の削減には Lipinski の法則などの物理化学的な特徴量の閾値の適用や，機械学習などの手法が用いられてきたが，これらはドッキング計算と組み合わせることが考慮された手法ではなかった．そこで本研究では，ドッキング計算と組み合わせることを前提としたフィルタリングについて，(1) タンパク質のポケットサイズの推定手法を利用した化合物体積の上限の推定，(2) 少量のサンプル化合物を試験的にドッキング計算することによる化合物体積の上限の推定，の 2 つの手法を提案した．2 つの手法のうち，後者のサンプル化合物のドッキング計算を用いて閾値を決定する手法ではドッキング可能な化合物の取りこぼしを 0.5% 未満に抑えつつ約 15% の化合物を評価対象から削減することができた．

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担当区分：筆頭著者   記述言語：日本語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（全国大会，その他学術会議）   出版者・発行元：情報処理学会  

化合物群から薬剤候補化合物を選別するための計算としてタンパク質-化合物ドッキングがよく用いられるがこの手法は計算量が大きく，対象の化合物数が膨大である場合はあらかじめ化合物群を削減するプレスクリーニング手法が用いられる．構造に基づくプレスクリーニングの従来手法は簡易的にドッキング計算を行うもので，通常のドッキング計算に比べれば高速ではあるものの，数千万規模の化合物への適用には速度が大幅に不足している．本研究では，化合物群のフラグメント分割を行い，フラグメント間の計算結果の再利用をすることで超高速にプレスクリーニングを行う ESPRESSO (Extremely Speedy PRE-Screening method with Segmented cOmpounds) を提案する．簡易的なドッキング計算の 1 つである Glide HTVS と比較して，ESPRESSO は約 2,900 万件の化合物を最大約 200 倍高速にプレスクリーニングすることができた．

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記述言語：日本語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（全国大会，その他学術会議）   出版者・発行元：情報処理学会  

新薬開発にはバーチャルスクリーニングという，新薬候補化合物をコンピュータ上で選別する手法が広く用いられている．バーチャルスクリーニングには，標的タンパク質に対する阻害活性が既知の化合物情報を用いるリガンドベースの手法 （ligand-based method） があるが，これには様々な機械学習やデータマイニングの手法が用いられている．本研究では，SVM と Deep Learning の 2 種類の学習方法を用いて標的阻害化合物の予測モデルを構築した．また，Deep Learning の出力層に SVM を用いた予測モデルを構築した．そして，これら 3 つの予測モデルをヒト c-Yes キナーゼ阻害化合物の予測に適用し，精度の評価を行った．

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記述言語：日本語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（全国大会，その他学術会議）   出版者・発行元：情報処理学会  

近年,新薬開発にかかる時間および費用は莫大なものであり,この費用や開発期間の削減が求められている.薬剤候補化合物が新薬として認められるためには体内で代謝・排泄されるという安全性を確認する必要があるが,この観点から計算機を用いることで薬物候補化合物の早期の選定を行うのが薬物クリアランス経路予測と呼ばれるものである.この予測問題は既知薬物のクリアランス経路を利用して学習を行うが,この情報を得るには実験が必要となるため,データ数が少ないことが問題となっている.そこでこの予測問題に対する半教師付き学習の有用性を評価し,この手法を用いることで予測精度の改善を試みた.また,入力の特徴量を増加させることが有効であると考え,貪欲法により 802 個の化合物記述子より選択した特徴量の追加を行い,その効果も検証した.

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開催年月日： 2025年10月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（招待・特別）  

開催地：タワーホール船堀   国名：日本国  

発表番号: LS07

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開催年月日： 2025年10月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

開催地：タワーホール船堀   国名：日本国  

Poster番号：P01-26

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開催年月日： 2025年10月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

開催地：タワーホール船堀   国名：日本国  

Poster番号：P06-13

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開催年月日： 2025年10月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

開催地：タワーホール船堀   国名：日本国  

Poster番号：P06-15

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開催年月日： 2025年10月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

開催地：タワーホール船堀   国名：日本国  

Poster番号：P06-16

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開催年月日： 2025年10月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

開催地：タワーホール船堀   国名：日本国  

Poster番号：P06-19

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開催年月日： 2025年10月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

開催地：タワーホール船堀   国名：日本国  

Poster番号：P01-17

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開催年月日： 2025年10月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

開催地：タワーホール船堀   国名：日本国  

Poster番号：P01-06

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開催年月日： 2025年9月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

開催地：奈良県コンベンションセンター   国名：日本国  

Poster番号：2Pos175

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開催年月日： 2025年9月

記述言語：英語   会議種別：口頭発表（招待・特別）  

開催地：Hangzhou, Zhejiang   国名：中華人民共和国  

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開催年月日： 2025年9月

記述言語：英語   会議種別：ポスター発表  

開催地：Hangzhou, Zhejiang   国名：中華人民共和国  

PosterID: P23

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開催年月日： 2025年9月

記述言語：英語   会議種別：ポスター発表  

開催地：Hangzhou, Zhejiang   国名：中華人民共和国  

PosterID: P10

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開催年月日： 2025年9月

記述言語：英語   会議種別：ポスター発表  

開催地：Hangzhou, Zhejiang   国名：中華人民共和国  

PosterID: P50

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開催年月日： 2025年9月

記述言語：英語   会議種別：ポスター発表  

開催地：Hangzhou, Zhejiang   国名：中華人民共和国  

PosterID: P08

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開催年月日： 2025年9月

記述言語：英語   会議種別：ポスター発表  

開催地：Hangzhou, Zhejiang   国名：中華人民共和国  

PosterID: P27

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開催年月日： 2025年6月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

開催地：兵庫県姫路市   国名：日本国  

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開催年月日： 2025年6月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

開催地：兵庫県姫路市   国名：日本国  

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開催年月日： 2025年6月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

開催地：兵庫県姫路市   国名：日本国  

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開催年月日： 2025年6月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

開催地：兵庫県姫路市   国名：日本国  

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開催年月日： 2025年6月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

開催地：兵庫県姫路市   国名：日本国  

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開催年月日： 2024年12月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

開催地：川崎市産業振興会館   国名：日本国  

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開催年月日： 2024年10月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

開催地：タワーホール船堀   国名：日本国  

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開催年月日： 2024年10月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

開催地：タワーホール船堀   国名：日本国  

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開催年月日： 2024年10月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

開催地：タワーホール船堀   国名：日本国  

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開催年月日： 2024年10月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

開催地：タワーホール船堀   国名：日本国  

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開催年月日： 2024年10月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

開催地：タワーホール船堀   国名：日本国  

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開催年月日： 2024年10月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

開催地：タワーホール船堀   国名：日本国  

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開催年月日： 2024年10月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

開催地：タワーホール船堀   国名：日本国  

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開催年月日： 2024年10月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

開催地：タワーホール船堀   国名：日本国  

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開催年月日： 2024年10月

記述言語：英語   会議種別：ポスター発表  

開催地：NAHArt (Naha Cultural Arts Theater), Naha, Okinawa   国名：日本国  

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開催年月日： 2024年10月

記述言語：英語   会議種別：ポスター発表  

開催地：NAHArt (Naha Cultural Arts Theater), Naha, Okinawa   国名：日本国  

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開催年月日： 2024年6月

記述言語：英語   会議種別：ポスター発表  

開催地：Kyoto International Conference Center   国名：日本国  

Presentation ID: 28P-189

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開催年月日： 2024年6月

記述言語：英語   会議種別：ポスター発表  

開催地：Kyoto International Conference Center   国名：日本国  

Presentation ID: 26P-210

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開催年月日： 2024年6月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（招待・特別）  

開催地：札幌コンベンションセンター  

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開催年月日： 2024年6月

記述言語：日本語  

開催地：札幌コンベンションセンター  

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開催年月日： 2024年6月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（招待・特別）  

開催地：札幌コンベンションセンター  

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開催年月日： 2023年11月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

開催地：名古屋国際会議場   国名：日本国  

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開催年月日： 2023年11月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

開催地：名古屋国際会議場   国名：日本国  

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開催年月日： 2023年10月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

開催地：タワーホール船堀   国名：日本国  

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開催年月日： 2023年9月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（招待・特別）  

開催地：柏の葉カンファレンスセンター   国名：日本国  

発表番号: WS-2

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開催年月日： 2022年10月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

開催地：タワーホール船堀   国名：日本国  

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開催年月日： 2022年10月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：タワーホール船堀   国名：日本国  

発表番号: O2-1

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開催年月日： 2022年10月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：タワーホール船堀   国名：日本国  

発表番号: O3-2

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開催年月日： 2022年9月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

国名：日本国  

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開催年月日： 2022年6月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：つくば国際会議場   国名：日本国  

発表番号: O7-12

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開催年月日： 2021年11月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：仙台国際センター (オンライン開催)   国名：日本国  

発表番号: 2-03-1712

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開催年月日： 2021年10月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

開催地：オンライン開催  

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開催年月日： 2021年10月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：オンライン開催   国名：日本国  

発表番号: O2-1

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開催年月日： 2020年12月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（招待・特別）  

開催地：オンライン開催   国名：日本国  

発表番号: 2F-11

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記述言語：英語   会議種別：口頭発表（招待・特別）  

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開催年月日： 2019年10月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

開催地：タワーホール船堀   国名：日本国  

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開催年月日： 2019年9月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

国名：日本国  

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開催年月日： 2019年2月

記述言語：英語  

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開催年月日： 2018年10月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

開催地：タワーホール船堀   国名：日本国  

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開催年月日： 2018年9月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

国名：日本国  

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開催年月日： 2018年5月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

国名：日本国  

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開催年月日： 2018年2月

記述言語：英語   会議種別：ポスター発表  

開催地：Moscone Center, San Francisco, CA   国名：アメリカ合衆国  

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開催年月日： 2018年1月

記述言語：英語   会議種別：ポスター発表  

開催地：Yokohama   国名：日本国  

Presentation ID: Poster C5

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開催年月日： 2017年9月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

国名：日本国  

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開催年月日： 2017年9月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

国名：日本国  

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開催年月日： 2016年10月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

開催地：タワーホール船堀   国名：日本国  

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開催年月日： 2016年9月 - 2016年10月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

国名：日本国  

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開催年月日： 2015年11月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

国名：日本国  

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開催年月日： 2015年11月

記述言語：英語   会議種別：ポスター発表  

国名：日本国  

Presentation ID: P34

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開催年月日： 2015年10月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

国名：日本国  

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出願人：国立大学法人東京工業大学

出願番号：特願2021-031234  出願日：2021年2月

特許番号/登録番号：特許第7057003号  登録日：2022年4月 

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出願人：国立大学法人東京工業大学

出願番号：特願2021-023750  出願日：2021年2月

公開番号：特開2022-078924  公開日：2022年5月

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出願人：アヘッド・バイオコンピューティング株式会社

出願番号：特願2021-023750  出願日：2021年2月

公開番号：特開2022-137148  公開日：2022年9月

特許番号/登録番号：特許第7626466号  登録日：2025年1月 

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出願人：アヘッド・バイオコンピューティング株式会社

出願番号：特願2021-023750  出願日：2021年2月

公開番号：特開2022-078924  公開日：2022年5月

特許番号/登録番号：特許第7125575号  登録日：2022年8月 

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出願人：東京工業大学

出願番号：特願2020-189856  出願日：2020年11月

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