2026/06/30 更新

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シブヤ　ヒロシ
澁谷　浩司
SHIBUYA HIROSHI
所属
社会連携・DE&I本部 特任教授
職名
特任教授
ホームページ
http://www.tmd.ac.jp/mri/mri-mcb/index_j.html
外部リンク

学位

  • 理学博士 （ 大阪大学 ）

研究キーワード

  • Cellular Signal Transduction

  • シグナル伝達

研究分野

  • ライフサイエンス / 分子生物学

  • ライフサイエンス / 細胞生物学

学歴

  • 筑波大学   環境科学研究科

    - 1983年

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    国名： 日本国

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  • 筑波大学   第２学群   農林学類

    - 1983年

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経歴

  • 東京医科歯科大学   難治疾患研究所   教授

    2000年 - 現在

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所属学協会

論文

  • <scp>GSK3β</scp> Regulates a Novel β‐Catenin Degradation Pathway via the <scp>GID</scp> Complex in Wnt Signaling

    Masahiro Shimizu, Hiroshi Shibuya

    Genes to Cells   30 ( 6 )   2025年11月

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    掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Wiley  

    ABSTRACT

    The canonical Wnt signaling pathway plays a pivotal role in regulating cell proliferation, differentiation, and tissue homeostasis. These functions are largely regulated through the degradation of β‐Catenin. Under Wnt‐off conditions, β‐Catenin is phosphorylated by the destruction complex, including GSK3β, and subsequently ubiquitinated by the E3 ligase βTrCP, leading to proteasomal degradation. In this study, we identified a regulatory mechanism in which suppression of GSK3β promotes β‐Catenin degradation via the GID complex, a conserved multi‐subunit E3 ubiquitin ligase. GSK3β knockdown increased β‐Catenin ubiquitination and decreased its protein levels in both the cytoplasm and nucleus, independent of βTrCP. This degradation was rescued by knockdown of GID components MAEA and RMND5A, but not by suppression of βTrCP. Furthermore, Wnt stimulation promoted the interaction between GSK3β and the GID E3 ligases, disrupting the association between MAEA and β‐Catenin and thereby stabilizing β‐Catenin. Together, these findings reveal a GSK3β‐dependent mechanism of β‐Catenin regulation mediated by the GID complex.

    DOI： 10.1111/gtc.70068

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  • Rho family small GTPase Rif regulates Wnt5a-Ror1-Dvl2 signaling and promotes lung adenocarcinoma progression

    Michiru Nishita, Koki Kamizaki, Kyoka Hoshi, Kana Aruga, Ikumi Nishikaku, Hiroshi Shibuya, Kunio Matsumoto, Yasuhiro Minami

    Journal of Biological Chemistry   105248 - 105248   2023年9月

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    掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Elsevier BV  

    DOI： 10.1016/j.jbc.2023.105248

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  • ccl19 and ccl21 affect cell movements and differentiation in early Xenopus development 査読

    Toshiyasu Goto, Tatsuo Michiue, Hiroshi Shibuya

    Development, Growth &amp; Differentiation   65 ( 3 )   175 - 189   2023年3月

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    掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Wiley  

    Abstract

    We characterized Xenopus laevis C‐C motif chemokine ligand 19.L (ccl19.L) and C‐C motif chemokine ligand 21.L (ccl21.L) during early Xenopus embryogenesis. The temporal and spatial expression patterns of ccl19.L and ccl21.L tended to show an inverse correlation, except that the expression level was higher in the dorsal side at the gastrula stage. For example, even at the dorsal sector of the gastrulae, ccl19.L was expressed in the axial region and ccl21.L was expressed in the paraxial region. Dorsal overexpression of ccl19.L and ccl21.L and knockdown of Ccl19.L and Ccl21.L inhibited gastrulation, but their functions were different in cell behaviors during morphogenesis. Observation of Keller sandwich explants revealed that overexpression of both ccl19.L and ccl21.L and knockdown of Ccl21.L inhibited the convergent extension movements, while knockdown of Ccl19.L did not. ccl19.L‐overexpressing explants attracted cells at a distance and ccl21.L‐overexpressing explants attracted neighboring cells. Ventral overexpression of ccl19.L and ccl21.L induced secondary axis‐like structures and chrd.1 expression at the ventral side. Upregulation of chrd.1 was induced by ligand mRNAs through ccr7.S. Knockdown of Ccl19.L and Ccl21.L inhibited gastrulation and downregulated chrd.1 expression at the dorsal side. The collective findings indicate that ccl19.L and ccl21.L might play important roles in morphogenesis and dorsal–ventral patterning during early embryogenesis in Xenopus.

    DOI： 10.1111/dgd.12847

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    その他リンク： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full-xml/10.1111/dgd.12847

  • maea affects head formation through ß-catenin degradation during early Xenopus laevis development. 査読

    Toshiyasu Goto, Hiroshi Shibuya

    Development, growth & differentiation   2022年11月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Canonical Wnt signalling plays important roles in early embryogenesis, such as axis formation due to its activation and head formation due to its inhibition. ß-catenin protein stability is a key factor in canonical Wnt signalling. Several E3 ubiquitin ligases contribute to ß-catenin degradation through the ubiquitin/proteasome system. We characterised an E3 ubiquitin ligase gene, Xenopus laevis macrophage erythroblast attacher (maea), during early development. maea transcripts were ubiquitously detected in early embryos. The expression levels of the Wnt target genes nodal homolog 3, gene 1 (nodal3.1), and siamois homeodomain 1 (sia1), which were induced by injection with ß-catenin mRNA, were reduced by maea.S mRNA co-injection. maea.S overexpression at the anterior dorsal region enlarged head structures, whereas Maea knockdown interfered with head formation in Xenopus embryos. Maea.S decreased and ubiquitinated ß-catenin protein. ß-catenin-4KRs protein, which mutated the four lysine (K) residues known as ubiquitinated sites to arginine (R) residues, was also ubiquitinated and degraded by Maea.S. These findings suggest that Maea contributes to β-catenin degradation by ubiquitination of unknown lysine residues in early Xenopus development.

    DOI： 10.1111/dgd.12828

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  • WNK1/HSN2 mediates neurite outgrowth and differentiation via a OSR1/GSK3β-LHX8 pathway. 国際誌

    Masahiro Shimizu, Hiroshi Shibuya

    Scientific reports   12 ( 1 )   15858 - 15858   2022年9月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    With no lysine kinase 1 (WNK1) phosphorylates and activates STE20/SPS1-related proline-alanine-rich protein kinase (SPAK) and oxidative stress responsive kinase 1 (OSR1) to regulate ion homeostasis in the kidney. Mutations in WNK1 result in dysregulation of the WNK1-SPAK/OSR1 pathway and cause pseudohypoaldosteronism type II (PHAII), a form of hypertension. WNK1 is also involved in the autosomal recessive neuropathy, hereditary sensory and autonomic neuropathy type II (HSANII). Mutations in a neural-specific splice variant of WNK1 (HSN2) cause HSANII. However, the mechanisms underlying HSN2 regulation in neurons and effects of HSN2 mutants remain unclear. Here, we found that HSN2 regulated neurite outgrowth through OSR1 activation and glycogen synthase kinase 3β (GSK3β). Moreover, HSN2-OSR1 and HSN2-GSK3β signalling induced expression of LIM homeobox 8 (Lhx8), which is a key regulator of cholinergic neural function. The HSN2-OSR1/GSK3β-LHX8 pathway is therefore important for neurite outgrowth. Consistently, HSN2 mutants reported in HSANII patients suppressed SPAK and OSR1 activation and LHX8 induction. Interestingly, HSN2 mutants also suppressed neurite outgrowth by preventing interaction of between wild-type HSN2 and GSK3β. These results indicate that HSN2 mutants cause dysregulation of neurite outgrowth via GSK3β in the HSN2 and/or WNK1 pathways.

    DOI： 10.1038/s41598-022-20271-y

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  • ccr7 affects both morphogenesis and differentiation during early Xenopus embryogenesis. 査読

    Toshiyasu Goto, Tatsuo Michiue, Hiroshi Shibuya

    Development, growth & differentiation   64 ( 5 )   254 - 260   2022年6月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Chemokines play important roles in early embryogenesis, including morphogenesis and cell differentiation, before the immune system is established. We characterized Xenopus laevis CC-type chemokine receptor 7 S (ccr7.S) to clarify its role during early development. ccr7 transcripts were detected ubiquitously in early embryos. Dorsal overexpression of ccr7.S inhibited gastrulation, and ccr7.S mRNA-injected embryos had short axes and widely opened neural folds. Because the Keller sandwich explants of the injected embryos elongated well, ccr7.S might affect cell migration, but not convergent extension movements. Ventral ccr7.S overexpression induced secondary axes and chrd.1 upregulation in gastrula-stage embryos. Animal cap assays showed increased expression of neural and cement gland marker genes at later stages. Ccr7.S knockdown reduced chrd.1 expression and inhibited gastrulation at the dorsal side. Our findings suggest that ccr7.S plays important roles in morphogenetic movement and cell differentiation.

    DOI： 10.1111/dgd.12790

    PubMed

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  • WNK regulates Wnt signalling and β-Catenin levels by interfering with the interaction between β-Catenin and GID 査読 国際誌

    Atsushi Sato, Masahiro Shimizu, Toshiyasu Goto, Hiroyuki Masuno, Hiroyuki Kagechika, Nobuyuki Tanaka, Hiroshi Shibuya

    Communications Biology   3 ( 1 )   666 - 666   2020年12月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Springer Science and Business Media LLC  

    <title>Abstract</title>β-Catenin is an important component of the Wnt signalling pathway. As dysregulation or mutation of this pathway causes many diseases, including cancer, the β-Catenin level is carefully regulated by the destruction complex in the Wnt signalling pathway. However, the mechanisms underlying the regulation of β-Catenin ubiquitination and degradation remain unclear. Here, we find that WNK (With No Lysine [K]) kinase is a potential regulator of the Wnt signalling pathway. We show that WNK protects the interaction between β-Catenin and the Glucose-Induced degradation Deficient (GID) complex, which includes an E3 ubiquitin ligase targeting β-Catenin, and that WNK regulates the β-Catenin level. Furthermore, we show that WNK inhibitors induced β-Catenin degradation and that one of these inhibitors suppressed xenograft tumour development in mice. These results suggest that WNK is a previously unrecognized regulator of β-Catenin and a therapeutic target of cancer.

    DOI： 10.1038/s42003-020-01386-2

    PubMed

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    その他リンク： http://www.nature.com/articles/s42003-020-01386-2

  • WDR26 is a new partner of Axin1 in the canonical Wnt signaling pathway 査読

    Toshiyasu Goto, Junhei Matsuzawa, Shun-ichiro Iemura, Tohru Natsume, Hiroshi Shibuya

    FEBS LETTERS   590 ( 9 )   1291 - 1303   2016年5月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1002/1873-3468.12180

    Web of Science

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  • Chaperone complex BAG2-HSC70 regulates localization of Caenorhabditis elegans leucine-rich repeat kinase LRK-1 to the Golgi 査読

    Takashi Fukuzono, Strahil Iv. Pastuhov, Okinobu Fukushima, Chun Li, Ayuna Hattori, Shun-ichiro Iemura, Tohru Natsume, Hiroshi Shibuya, Hiroshi Hanafusa, Kunihiro Matsumoto, Naoki Hisamoto

    GENES TO CELLS   21 ( 4 )   311 - 324   2016年4月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1111/gtc.12338

    Web of Science

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  • Selective inhibition of the kinase DYRK1A by targeting its folding process 査読

    Isao Kii, Yuto Sumida, Yuto Sumida, Toshiyasu Goto, Rie Sonamoto, Yukiko Okuno, Suguru Yoshida, Tomoe Kato-Sumida, Tomoe Kato-Sumida, Yuka Koike, Yuka Koike, Minako Abe, Yosuke Nonaka, Teikichi Ikura, Nobutoshi Ito, Hiroshi Shibuya, Takamitsu Hosoya, Masatoshi Hagiwara

    Nature Communications   7   2016年4月

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    記述言語：英語   出版者・発行元：Nature Publishing Group  

    DOI： 10.1038/ncomms11391

    Scopus

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  • Hipk2 and PP1c cooperate to maintain Dvl protein levels required for Wnt signal transduction. 査読

    Shimizu N, Ishitani S, Sato A, Shibuya H, Ishitani T

    Cell reports   8 ( 5 )   1391 - 1404   2014年9月

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    出版者・発行元：5  

    DOI： 10.1016/j.celrep.2014.07.040

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  • IQGAP1 protein regulates nuclear localization of β-catenin via importin-β5 protein in Wnt signaling. 査読

    Goto T, Sato A, Adachi S, Iemura S, Natsume T, Shibuya H

    The Journal of biological chemistry   288 ( 51 )   36351 - 36360   2013年12月

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  • IQGAP1 protein regulates nuclear localization of beta-catenin via importin-beta5 protein in Wnt signaling. 査読

    Goto Toshiyasu, Sato Atsushi, Adachi Shungo, Iemura Shun-ichiro, Natsume Tohru, Shibuya Hiroshi

    J Biol Chem   288 ( 51 )   36351 - 36360   2013年12月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    In the canonical Wnt signaling pathway, the translocation of beta-catenin is important for the activation of target genes in the nucleus. However, the molecular mechanisms underlying its nuclear localization remain unclear. In the present study, we found IQGAP1 to be a regulator of beta-catenin function via importin-beta5. In Xenopus embryos, depletion of IQGAP1 reduced Wnt-induced nuclear accumulation of beta-catenin and expression of Wnt target genes during early embryogenesis. Depletion of endogenous importin-beta5 associated with IQGAP1 also reduced expression of Wnt target genes and the nuclear localization of IQGAP1 and beta-catenin. Moreover, a small GTPase, Ran1, contributes to the nuclear translocation of beta-catenin and the activation of Wnt target genes. These results suggest that IQGAP1 functions as a regulator of translocation of beta-catenin in the canonical Wnt signaling pathway.

    DOI： 10.1074/jbc.M113.520528

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  • WNK4 is an essential effector of anterior formation in FGF signaling. 査読

    Shimizu Masahiro, Goto Toshiyasu, Sato Atsushi, Shibuya Hiroshi

    Genes Cells   18 ( 6 )   442 - 449   2013年6月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    With no lysine (K) (WNK) kinase family is conserved among many species and regulates SPAK/OSR1 and ion cotransporters. WNK is also involved in developmental and cellular processes, but the molecular mechanisms underlying its regulation in these processes remain unknown. In this study, we found that WNK4 is involved in fibroblast growth factor (FGF) signaling during Xenopus development. In Xenopus embryos, depletion of WNK4 by antisense morpholino oligonucleotides (MOs) results in a severe defect in anterior development and impaired expression of endogenous anterior markers. Defects in head formation or expression of anterior marker genes caused by suppression of endogenous WNK4 expression could be rescued by expression of wild-type WNK4, but not mutant WNK4 lacking its kinase activity. It is notable that morphants of Xenopus WNK4 inhibited the expression of anterior marker genes and the target genes induced by FGF signaling. Moreover, knockdown of Wnk4 significantly reduced the phosphorylation level of Osr1 induced by FGF. These results provide the first evidence that FGF signaling regulates WNK4 function required for anterior formation in Xenopus development.

    DOI： 10.1111/gtc.12048

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  • IQGAP1 functions as a modulator of dishevelled nuclear localization in Wnt signaling. 査読

    Goto Toshiyasu, Sato Atsushi, Shimizu Masahiro, Adachi Shungo, Satoh Kiyotoshi, Iemura Shun-ichiro, Natsume Tohru, Shibuya Hiroshi

    PLoS One   8 ( 4 )   e60865 - e60865   2013年4月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1371/journal.pone.0060865,

    Web of Science

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  • Leucine-rich repeat kinase LRRK1 regulates endosomal trafficking of the EGF receptor 査読

    Hiroshi Hanafusa, Kouki Ishikawa, Shin Kedashiro, Tsukasa Saigo, Shun-ichiro Iemura, Tohru Natsume, Masayuki Komada, Hiroshi Shibuya, Atsuki Nara, Kunihiro Matsumoto

    NATURE COMMUNICATIONS   2   158   2011年1月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1038/ncomms1161

    Web of Science

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  • Xenopus furry contributes to release of microRNA gene silencing 査読

    Toshiyasu Goto, Akimasa Fukui, Hiroshi Shibuya, Ray Keller, Makoto Asashima

    PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA   107 ( 45 )   19344 - 19349   2010年11月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1073/pnas.1008954107

    Web of Science

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  • Development of a novel selective inhibitor of the Down syndrome-related kinase Dyrk1A 査読

    Ogawa Yasushi, Nonaka Yosuke, Goto Toshiyasu, Ohnishi Eriko, Hiramatsu Toshiyuki, Kii Isao, Yoshida Miyo, Ikura Teikichi, Onogi Hiroshi, Shibuya Hiroshi, Hosoya Takamitsu, Ito Nobutoshi, Hagiwara Masatoshi

    Nature Communications   1   86   2010年10月

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  • CHIP-dependent termination of MEKK2 regulates temporal ERK activation required for proper hyperosmotic response 査読

    Takeshi Maruyama, Hisae Kadowaki, Noriaki Okamoto, Atsushi Nagai, Isao Naguro, Atsushi Matsuzawa, Hiroshi Shibuya, Keiji Tanaka, Shigeo Murata, Kohsuke Takeda, Hideki Nishitoh, Hidenori Ichijo

    EMBO JOURNAL   29 ( 15 )   2501 - 2514   2010年8月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1038/emboj.2010.141

    Web of Science

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    J-GLOBAL

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    その他リンク： http://orcid.org/0000-0002-8359-8399

  • Nemo-like kinase (NLK) expression in osteoblastic cells and suppression of osteoblastic differentiation 査読

    Akira Nifuji, Hisashi Ideno, Yoshio Ohyama, Rieko Takanabe, Ryoko Araki, Masumi Abe, Masaki Noda, Hiroshi Shibuya

    EXPERIMENTAL CELL RESEARCH   316 ( 7 )   1127 - 1136   2010年4月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1016/j.yexcr.2010.01.023

    Web of Science

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  • Nemo-like kinase, an essential effector of anterior formation, functions downstream of p38 mitogen-activated protein kinase. 査読

    Ohnishi E, Goto T, Sato A, Kim MS, Iemura S, Ishitani T, Natsume T, Ohnishi J, Shibuya H

    Molecular and cellular biology   30   675 - 683   2010年2月

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    出版者・発行元：3  

    DOI： 10.1128/MCB.00576-09

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  • Nemo-like kinase, an essential effector of anterior formation, functions downstream of p38 mitogen-activated protein kinase. 査読

    Ohnishi Eriko, Goto Toshiyasu, Sato Atsushi, Kim Mi-Sun, Iemura Shun-Ichiro, Ishitani Tohru, Natsume Tohru, Ohnishi Junji, Shibuya Hiroshi

    Mol Cell Biol   30 ( 3 )   675 - 683   2010年2月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Nemo-like kinase (NLK) is known to function as a mitogen-activated protein kinase (MAPK)-like kinase. However, the upstream molecules and molecular mechanisms that regulate NLK activity remain unclear. In the present study, we identified p38 MAPK as an upstream kinase and activator of NLK. p38 regulates the function of NLK via phosphorylation, and this modification can be abrogated by depletion of endogenous p38. In Xenopus laevis embryos, depletion of either p38beta or NLK by antisense morpholino oligonucleotides results in a severe defect in anterior development and impaired expression of endogenous anterior markers. It is notable that morphants of Xenopus p38alpha, another isoform of the p38 MAPK family, exhibited no obvious defects in anterior development. Defects in head formation or in the expression of anterior marker genes caused by suppression of endogenous p38beta expression could be rescued by expression of wild-type NLK but not by expression of mutant NLK lacking the p38beta phosphorylation site. In contrast, defects in head formation or in the expression of anterior marker genes caused by suppression of endogenous NLK expression could not be rescued by expression of p

    DOI： 10.1128/MCB.00576-09

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  • TMEPAI, a Transmembrane TGF-β-Inducible Protein, Sequesters Smad Proteins from Active Participation in TGF-β Signaling

    Watanabe Yukihide, Itoh Susumu, Goto Toshiyasu, Ohnishi Eriko, Inamitsu Masako, Itoh Fumiko, Satoh Kiyotoshi, Wiercinska Eliza, Yang Weiwen, Shi Liang, Tanaka Aya, Nakano Naoko, Mieke Mommaas A., Shibuya Hiroshi, Dijke Peter ten, Kato Mitsuyasu

    Molecular cell   37 ( 1 )   123 - 134   2010年1月

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    記述言語：英語   出版者・発行元：Elsevier (Cell press)  

    Transforming growth factor-β (TGF-β) is a multifunctional cytokine of key importance for controlling embryogenesis and tissue homeostasis. How TGF-β signals are attenuated and terminated is not well understood. Here, we show that TMEPAI, a direct target gene of TGF-β signaling, antagonizes TGF-β signaling by interfering with TGF-β type I receptor (TβRI)-induced R-Smad phosphorylation. TMEPAI can directly interact with R-Smads via a Smad interaction motif. TMEPAI competes with Smad anchor for receptor activation for R-Smad binding, thereby sequestering R-Smads from TβRI kinase activation. In mammalian cells, ectopic expression of TMEPAI inhibited TGF-β-dependent regulation of plasminogen activator inhibitor-1, JunB, cyclin-dependent kinase inhibitors, and c-myc expression, whereas specific knockdown of TMEPAI expression prolonged duration of TGF-β-induced Smad2 and Smad3 phosphorylation and concomitantly potentiated cellular responsiveness to TGF-β. Consistently, TMEPAI inhibits activin-mediated mesoderm formation in Xenopus embryos. Therefore, TMEPAI participates in a negative feedback loop to control the duration and intensity of TGF-β/Smad signaling.

    DOI： 10.1016/j.molcel.2009.10.028

    CiNii Books

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  • Caenorhabditis elegans WNK-STE20 pathway regulates tube formation by modulating ClC channel activity 査読

    Naoki Hisamoto, Tetsuo Moriguchi, Seiichi Urushiyama, Shohei Mitani, Hiroshi Shibuya, Kunihiro Matsumoto

    EMBO REPORTS   9 ( 1 )   70 - 75   2008年1月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1038/sj.embor.7401128

    Web of Science

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  • A histone lysine methyltransferase activated by non- canonical Wnt signalling suppresses PPAR-gamma transactivation 査読

    Ichiro Takada, Masatomo Mihara, Miyuki Suzawa, Fumiaki Ohtake, Shinji Kobayashi, Mamoru Igarashi, Min-Young Youn, Ken-ichi Takeyama, Takashi Nakamura, Yoshihiro Mezaki, Shinichiro Takezawa, Yoshiko Yogiashi, Hirochika Kitagawa, Gen Yamada, Shinji Takada, Yasuhiro Minami, Hiroshi Shibuya, Kunihiro Matsumoto, Shigeaki Kato

    NATURE CELL BIOLOGY   9 ( 11 )   1273 - U118   2007年11月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1038/ncb1647

    Web of Science

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  • Nemo-like kinase-myocyte enhancer factor 2A signaling regulates anterior formation in xenopus development 査読

    Kiyotoshi Satoh, Junji Ohnishi, Atsushi Sato, Michio Takeyama, Shun-Ichiro Iemura, Tohru Natsume, Hiroshi Shibuya

    MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY   27 ( 21 )   7623 - 7630   2007年11月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1128/MCB.01481-07

    Web of Science

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  • The adaptor-like protein ROG-1 is required for activation of the Ras-MAP kinase pathway and meiotic cell cycle progression in Caenorhabditis elegans 査読

    Yosuke Matsubara, Ichiro Kawasaki, Seiichi Urushiyama, Tomoharu Yasuda, Masaki Shirakata, Yuichi Iino, Hiroshi Shibuya, Yuji Yamanashi

    GENES TO CELLS   12 ( 3 )   407 - 420   2007年3月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1111/j.1365-2443.2007.01061.x

    Web of Science

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  • Role of a BCL9-related beta-catenin-binding protein, B9L, in tumorigenesis induced by aberrant activation of Wnt signaling 査読

    S Adachi, T Jigami, T Yasui, T Nakano, S Ohwada, Y Omori, S Sugano, B Ohkawara, H Shibuya, T Nakamura, T Akiyama

    CANCER RESEARCH   64 ( 23 )   8496 - 8501   2004年12月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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  • Manipulation of alternative splicing by a newly developed inhibitor of Clks 査読

    M Muraki, B Ohkawara, T Hosoya, H Onogi, J Koizumi, T Koizumi, K Sumi, Y Jun-ichiro, MV Murray, H Kimura, K Furuichi, H Shibuya, AR Krainer, M Suzuki, M Hagiwara

    JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY   279 ( 23 )   24246 - 24254   2004年6月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1074/jbc.M314298200

    Web of Science

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  • The receptor tyrosine kinase Ror2 is involved in non-canonical Wnt5a/JNK signalling pathway. 国際誌

    Isao Oishi, Hiroaki Suzuki, Nobuyuki Onishi, Ritsuko Takada, Shuichi Kani, Bisei Ohkawara, Ikue Koshida, Kentaro Suzuki, General Yamada, Georg C Schwabe, Stefan Mundlos, Hiroshi Shibuya, Shinji Takada, Yasuhiro Minami

    Genes to cells : devoted to molecular & cellular mechanisms   8 ( 7 )   645 - 54   2003年7月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    BACKGROUND: Ror2 is an orphan receptor, belonging to the Ror family of receptor tyrosine kinases. Although Ror2 has been shown to play crucial roles in developmental morphogenesis, the precise signalling events that Ror2 mediates remain elusive. Since Ror2 possesses an extracellular cysteine-rich domain (CRD) that resembles the Wnt-binding sites of the Frizzled (Fz) proteins, it is conceivable that Ror2 interacts with members of the Wnt family. RESULTS: Both Ror2-/- and Wnt5a-/- mice exhibit dwarfism, facial abnormalities, short limbs and tails, dysplasia of lungs and genitals, and ventricular septal defects. In vitro binding assay revealed that Wnt5a binds to the CRD of Ror2. Furthermore, Ror2 associates via its CRD with rFz2, a putative receptor for Wnt5a. Interestingly, Wnt5a and Ror2 activate the non-canonical Wnt pathway, as assessed by activation of JNK in cultured cells and inhibition of convergent extension movements in Xenopus. CONCLUSIONS: Our findings indicate that Wnt5a and Ror2 interact physically and functionally. Ror2 may thus act as a receptor for Wnt5a to activate non-canonical Wnt signalling.

    PubMed

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  • Inhibition of BMP2-induced, TAK1 kinase-mediated neurite outgrowth by Smad6 and Smad7. 国際誌

    M Yanagisawa, K Nakashima, K Takeda, W Ochiai, T Takizawa, M Ueno, M Takizawa, H Shibuya, T Taga

    Genes to cells : devoted to molecular & cellular mechanisms   6 ( 12 )   1091 - 9   2001年12月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    BACKGROUND: BMP2 is known to play a wide variety of roles, including some in the development of the nervous system. This cytokine has been reported to induce neurite outgrowth in rat pheochromocytoma PC12 cells via the activation of a p38 MAP kinase, although its regulatory mechanism remains largely to be elucidated. RESULTS: BMP2-induced neurite outgrowth in PC12 cells was inhibited by the introduction of a kinase-negative form of a MAP kinase kinase kinase, TAK1, an upstream regulatory kinase for p38 kinase. Following BMP2 stimulation, the expression of Smad6 and Smad7, inhibitory Smad species that are known to inhibit the BMP2-restricted Smad species, Smad1, Smad5 and Smad8, was up-regulated. Unexpectedly, over-expression of either Smad6 or Smad7 in PC12 cells repressed the BMP2-induced neurite outgrowth and severely impeded the p38 kinase pathway. Both of these inhibitory Smads were found to interact physically with TAK1-binding protein, a molecule required for TAK1 activation. CONCLUSIONS: This study demonstrates that BMP2-induced neurite outgrowth in PC12 cells involves activation of the TAK1-p38 kinase pathway which is inhibited by Smad6 and Smad7.

    PubMed

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  • Dlxin-1, a novel protein that binds D1x5 and regulates its transcriptional function 査読

    Y Masuda, A Sasaki, H Shibuya, N Ueno, K Ikeda, K Watanabe

    JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY   276 ( 7 )   5331 - 5338   2001年2月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Web of Science

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  • Regulation of the activity of the transcription factor Runx2 by two homeobox proteins, Msx2 and Dlx5 査読

    SHIRAKABE K

    Genes Cells   6 ( 10 )   851 - 856   2001年

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  • BMP2-induced apoptosis is mediated by activation of the TAK1-p38 kinase pathway that is negatively regulated by Smad6. 査読

    Kimura N, Matsuo R, Shibuya H, Nakashima K, Taga T

    The Journal of biological chemistry   275 ( 23 )   17647 - 17652   2000年6月

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  • Involvement of the p38 mitogen-activated protein kinase pathway in transforming growth factor-beta-induced gene expression. 査読 国際誌

    H Hanafusa, J Ninomiya-Tsuji, N Masuyama, M Nishita, J Fujisawa, H Shibuya, K Matsumoto, E Nishida

    The Journal of biological chemistry   274 ( 38 )   27161 - 7   1999年9月

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    記述言語：英語  

    Transforming growth factor-beta (TGF-beta)-activated kinase 1 (TAK1), a member of the mitogen-activated protein kinase kinase kinase family, is suggested to be involved in TGF-beta-induced gene expression, but the signaling mechanism from TAK1 to the nucleus remains largely undefined. We have found that p38 mitogen-activated protein kinase, and its direct activator MKK6 are rapidly activated in response to TGF-beta. Expression of dominant negative MKK6 or dominant negative TAK1 inhibited the TGF-beta-induced transcriptional activation as well as the p38 activation. Constitutive activation of the p38 pathway in the absence of TGF-beta induced the transcriptional activation, which was enhanced synergistically by coexpression of Smad2 and Smad4 and was inhibited by expression of the C-terminal truncated, dominant negative Smad4. Furthermore, we have found that activating transcription factor-2 (ATF-2), which is known as a nuclear target of p38, becomes phosphorylated in the N-terminal activation domain in response to TGF-beta, that ATF-2 forms a complex with Smad4, and that the complex formation is enhanced by TGF-beta. In addition, expression of a nonphosphorylatable form of ATF-2 inhibited the TGF-beta-induced transcriptional activation. These results show that the p38 pathway is activated by TGF-beta and is involved in the TGF-beta-induced transcriptional activation by regulating the Smad-mediated pathway.

    DOI： 10.1074/jbc.274.38.27161

    PubMed

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  • Constitutively active BMP type I receptors transduce BMP-2 signals without the ligand in C2C12 myoblasts 査読

    S Akiyama, T Katagiri, M Namiki, N Yamaji, N Yamamoto, K Miyama, H Shibuya, N Ueno, JM Wozney, T Suda

    EXPERIMENTAL CELL RESEARCH   235 ( 2 )   362 - 369   1997年9月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1006/excr.1997.3680

    Web of Science

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    その他リンク： http://orcid.org/0000-0002-8375-2317

  • C-FOS GENE INDUCTION BY INTERLEUKIN-2 - IDENTIFICATION OF THE CRITICAL CYTOPLASMIC REGIONS WITHIN THE INTERLEUKIN-2 RECEPTOR-BETA CHAIN 査読

    M HATAKEYAMA, A KAWAHARA, H MORI, H SHIBUYA, T TANIGUCHI

    PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA   89 ( 6 )   2022 - 2026   1992年3月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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  • Regulation of cytokine gene expression: gene activation in type I IFN and IL-2 systems. 査読

    T. Taniguchi, T. Fujita, G. Yamada, M. Hatakeyama, E. Ishizaka, M. Miyamoto, M. Maruyama, H. Shibuya

    Princess Takamatsu symposia   19   279 - 286   1988年

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    記述言語：英語  

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  • Regulation of the interleukin-2 system and T cell neoplasm. 査読

    T. Taniguchi, G. Yamada, H. Shibuya, M. Maruyama, H. Harada, M. Hatakeyama, T. Fujita

    IARC scientific publications   ( 92 )   181 - 184   1988年

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    記述言語：英語  

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  • INTERLEUKIN-2 AND ITS RECEPTOR - STRUCTURE AND FUNCTIONAL EXPRESSION OF THE GENES 招待 査読

    T TANIGUCHI, T FUJITA, M HATAKEYAMA, H MORI, H MATSUI, T SATO, J HAMURO, S MINAMOTO, G YAMADA, H SHIBUYA

    COLD SPRING HARBOR SYMPOSIA ON QUANTITATIVE BIOLOGY   51 ( 1 )   577 - 586   1986年

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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MISC

  • DNA demethylation in hormone-induced transcriptional derepression (Retracted article. See vol. 486, pg. 280, 2012)

    Mi-Sun Kim, Takeshi Kondo, Ichiro Takada, Min-Young Youn, Yoko Yamamoto, Sayuri Takahashi, Takahiro Matsumoto, Sally Fujiyama, Yuko Shirode, Ikuko Yamaoka, Hirochika Kitagawa, Ken-Ichi Takeyama, Hiroshi Shibuya, Fumiaki Ohtake, Shigeaki Kato

    NATURE   461 ( 7266 )   1007 - 1012   2009年10月

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  • DNA Demethylation for Hormone-Induced Transcriptional Derepression

    M. Kim, F. Ohtake, I. Takada, K. Takeyama, H. Shibuya, S. Kato

    JOURNAL OF BONE AND MINERAL RESEARCH   23   S52 - S52   2008年9月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

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  • Molecular pathogenesis of pseudohypoaldosteronism type II: Generation and analysis of a Wnk4(D561A/+) knockin mouse model

    Sung-Sen Yang, Tetsuji Morimoto, Tatemitsu Rai, Motoko Chiga, Eisei Sohara, Mayuko Ohno, Keiko Uchida, Shih-Hua Lin, Tetsuo Moriguchi, Hiroshi Shibuya, Yoshiaki Kondo, Sei Sasaki, Shinichi Uchida

    CELL METABOLISM   5 ( 5 )   331 - 344   2007年5月

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  • NARF, an nemo-like kinase (NLK)-associated ring finger protein regulates the ubiquitylation and degradation of T cell factor/lymphoid enhancer factor (TCF/LEF).

    YAMADA Misato, YAMADA Misato, OHNISHI Junji, OHNISHI Junji, OHKAWARA Bisei, OHKAWARA Bisei, IEMURA Shunichiro, SATOH Kiyotoshi, SATOH Kiyotoshi, HYODO‐MIURA Junko, KAWACHI Kaoru, KAWACHI Kaoru, NATSUME Tohru, SHIBUYA Hiroshi, SHIBUYA Hiroshi

    J Biol Chem.   281 ( 30 )   20749 - 20760   2006年

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  • WNK1 regulates phosphorylation of cation-chloride-coupled cotransporters via the STE20-related kinases, SPAK and OSR1.

    MORIGUCHI Tetsuo, MORIGUCHI Tetsuo, URUSHIYAMA Seiichi, HISAMOTO Naoki, IEMURA Shun‐ichiro, UCHIDA Shinichi, NATSUME Tohru, MATSUMOTO Kunihiro, SHIBUYA Hiroshi, SHIBUYA Hiroshi

    JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY   280 ( 52 )   42685 - 42693   2005年

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  • Role of the TAK1-NLK-STAT3 pathway in TGF-beta-mediated mesoderm induction

    B Ohkawara, K Shiratake, J Hyodo-Miura, R Matsuo, N Ueno, K Matsumoto, H Shibuya

    GENES & DEVELOPMENT   18 ( 4 )   381 - 386   2004年2月

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  • Manipulation of alternative splicing by a novel inhibitor of Clks

    M Muraki, B Ohkawara, T Hosoya, H Onogi, J Koizumi, T Koizumi, K Sumi, J Yomoda, MV Murray, H Kimura, K Furuichi, H Shibuya, AR Krainer, M Suzuki, M Hagiwara

    JOURNAL OF PHARMACOLOGICAL SCIENCES   94   244P - 244P   2004年

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    記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

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  • Role of the TAB2-related protein TAB3 in IL-1 and TNF signaling

    T Ishitani, G Takaesu, J Ninomiya-Tsuji, H Shibuya, RB Gaynor, K Matsumoto

    EMBO JOURNAL   22 ( 23 )   6277 - 6288   2003年12月

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  • Negative regulation of Wnt signalling by HMG2L1, a novel NLK-binding protein

    M Yamada, B Ohkawara, N Ichimura, J Hyodo-Miura, S Urushiyama, K Shirakabe, H Shibuya

    GENES TO CELLS   8 ( 8 )   677 - 684   2003年8月

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    記述言語：英語  

    Web of Science

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  • Cytokines suppress adipogenesis and PPAR-function through the TAK1/TAB1/NIK cascade

    M Suzawa, Takada, I, J Yanagisawa, F Ohtake, S Ogawa, T Yamauchi, T Kadowaki, Y Takeuchi, H Shibuya, Y Gotoh, K Matsumoto, S Kato

    NATURE CELL BIOLOGY   5 ( 3 )   224 - 230   2003年3月

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    記述言語：英語  

    DOI： 10.1038/ncb942

    Web of Science

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  • The TAK1-NLK mitogen-activated protein kinase cascade functions in the Wnt-5a/Ca2+ pathway to antagonize Wnt/beta-catenin signaling

    T Ishitani, S Kishida, J Hyodo-Miura, N Ueno, J Yasuda, M Waterman, H Shibuya, RT Moon, J Ninomiya-Tsuji, K Matsumoto

    MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY   23 ( 1 )   131 - 139   2003年1月

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  • Targeted disruption of the Tab1 gene causes embryonic lethality and defects in cardiovascular and lung morphogenesis

    Y Komatsu, H Shibuya, N Takeda, J Ninomiya-Tsuji, T Yasui, K Miyado, T Sekimoto, N Ueno, K Matsumoto, G Yamada

    MECHANISMS OF DEVELOPMENT   119 ( 2 )   239 - 249   2002年12月

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  • BIP, a BRAM-interacting protein involved in TGF-beta signalling, regulates body length in Caenorhabditis elegans

    K Sugawara, K Morita, N Ueno, H Shibuya

    GENES TO CELLS   6 ( 7 )   599 - 606   2001年7月

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  • A DAF-1-binding protein BRA-1 is a negative regulator of DAF-7 TGF-beta signaling

    K Morita, M Shimizu, H Shibuya, N Ueno

    PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA   98 ( 11 )   6284 - 6288   2001年5月

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  • The TGF-beta family member derriere is involved in regulation of the establishment of left-right asymmetry

    H Hanafusa, N Masuyama, M Kusakabe, H Shibuya, E Nishida

    EMBO REPORTS   1 ( 1 )   32 - 39   2000年7月

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  • Inhibition of Wnt signaling by ICAT, a novel beta-catenin-interacting protein

    K Tago, T Nakamura, M Nishita, J Hyodo, S Nagai, Y Murata, S Adachi, S Ohwada, Y Morishita, H Shibuya, T Akiyama

    GENES & DEVELOPMENT   14 ( 14 )   1741 - 1749   2000年7月

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    記述言語：英語  

    Web of Science

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  • Direct physical interaction among Lef/Tcf, B-catenin and Smad4 transcription factors in formation of Spemann's Organizer

    MK Hashimoto, M Nishita, S Ogata, MN Laurent, N Ueno, H Shibuya, KWY Cho

    DEVELOPMENTAL BIOLOGY   222 ( 1 )   271 - 271   2000年6月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

    Web of Science

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  • TAK1 participates in c-Jun N-terminal kinase signaling during Drosophila development

    Y Takatsu, M Nakamura, M Stapleton, MC Danos, K Matsumoto, MB O'Connor, H Shibuya, N Ueno

    MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY   20 ( 9 )   3015 - 3026   2000年5月

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  • TAB2, a novel adaptor protein, mediates activation of TAK1 MAPKKK by linking TAK1 to TRAF6 in the IL-1 signal transduction pathway

    G Takaesu, S Kishida, A Hiyama, K Yamaguchi, H Shibuya, K Irie, J Ninomiya-Tsuji, K Matsumoto

    MOLECULAR CELL   5 ( 4 )   649 - 658   2000年4月

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  • Wntシグナル伝達系を制御するTAK1-NLK MAPキナーゼカスケード

    石谷太, 辻順, 渋谷浩司, 久本直毅, 松本邦弘

    日本分子生物学会年会プログラム・講演要旨集   23rd   2000年

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  • TGF beta/BMP suppresses PPAR gamma function though TAK1/TAB1 mediated signaling pathway.

    M Suzawa, J Yanagisawa, Y Takeuchi, Y Kodera, K Takeyama, H Shibuya, Y Goto, S Kato

    JOURNAL OF BONE AND MINERAL RESEARCH   14   S212 - S212   1999年9月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

    Web of Science

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  • Identification of a factor that cooperates with Wnt-signaling to regulate the homeobox gene Xtwin.

    MK Hashimoto, M Nishita, M Laurent, S Ogata, N Ueno, H Shibuya, KW Cho

    DEVELOPMENTAL BIOLOGY   210 ( 1 )   220 - 220   1999年6月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

    Web of Science

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  • A BMP-inducible gene, D1x5, regulates osteoblast differentiation and mesoderm induction

    K Miyama, G Yamada, TS Yamamoto, C Takagi, K Miyado, M Sakai, N Ueno, H Shibuya

    DEVELOPMENTAL BIOLOGY   208 ( 1 )   123 - 133   1999年4月

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  • Identification of two Smad4 proteins in Xenopus - Their common and distinct properties

    N Masuyama, H Hanafusa, M Kusakabe, H Shibuya, E Nishida

    JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY   274 ( 17 )   12163 - 12170   1999年4月

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  • Negative regulation of Wingless signaling by D-axin, a Drosophila homolog of axin

    F Hamada, Y Tomoyasu, Y Takatsu, M Nakamura, S Nagai, A Suzuki, F Fujita, H Shibuya, K Toyoshima, N Ueno, T Akiyama

    SCIENCE   283 ( 5408 )   1739 - 1742   1999年3月

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  • Involvement of the p38 MAP kinase pathway in TGF-β-induced gene expression.

    J. Biol. Chem.   274   27161   1999年

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  • Wntシグナル伝達系を制御するMAPキナーゼ様カスケード

    石谷太, 辻順, 永井真一, 西田満, MENEGHINI M, BOWERMAN B, 渋谷浩司, 久本直毅, 松本邦弘

    日本分子生物学会年会プログラム・講演要旨集   22nd   1999年

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  • Drosophila Cougar : Wingless signalingの新しいnegative regulator

    濱田 文彦, 友安 慶典, 高津 吉広, 中村 真, 永井 真一, 藤田 郁尚, 澁谷 浩司, 豊島 久真男, 上野 直人, 秋山 徹

    日本分子生物学会年会プログラム・講演要旨集   21   534 - 534   1998年12月

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    記述言語：日本語  

    CiNii Books

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  • 新規のDlx5結合タンパク(Dlxin-1)の単離

    増田 芳子, 澁谷 浩司, 上野 直人, 池田 恭治, 渡辺 研

    日本分子生物学会年会プログラム・講演要旨集   21   627 - 627   1998年12月

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    記述言語：日本語  

    CiNii Books

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  • BRAM1はSmad2を介したシグナル伝達を阻害する

    西田 満, 永井 真一, 上野 直人, 澁谷 浩司

    日本分子生物学会年会プログラム・講演要旨集   21   532 - 532   1998年12月

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    記述言語：日本語  

    CiNii Books

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  • アフリカツメガエルの2つのSmad4相同分子, XSmad4αとXSmad4β, のクローニングと機能解析

    増山 典久, 花房 洋, 日下部 杜央, 澁谷 浩司, 西田 栄介

    日本分子生物学会年会プログラム・講演要旨集   21   562 - 562   1998年12月

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    記述言語：日本語  

    CiNii Books

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  • Role of TAK1 and TAB1 in BMP signaling in early Xenopus development

    H Shibuya, H Iwata, N Masuyama, Y Gotoh, K Yamaguchi, K Irie, K Matsumoto, E Nishida, N Ueno

    EMBO JOURNAL   17 ( 4 )   1019 - 1028   1998年2月

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  • 線虫C.elegansにおいて,DAF-1レセプターに結合する分子,CeBRAM-1は,DAF-7 TGF-βシグナル伝達経路において抑制因子として働く

    渋谷浩司, 森田清和, 清水美穂, 上野直人

    日本分子生物学会年会プログラム・講演要旨集   21st   1998年

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  • TAK1 mediates the ceramide signaling to stress-activated protein kinase c-Jun N-terminal kinase

    K Shirakabe, K Yamaguchi, H Shibuya, K Irie, S Matsuda, T Moriguchi, Y Gotoh, K Matsumoto, E Nishida

    JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY   272 ( 13 )   8141 - 8144   1997年3月

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  • TGF-beta signaling

    J. Ninomiya-Tsuji, K. Matsumoto, H. Shibuya

    Tanpakushitsu kakusan koso. Protein, nucleic acid, enzyme   42 ( 10 )   1517 - 1524   1997年

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    記述言語：日本語   掲載種別：書評論文，書評，文献紹介等  

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  • TGF-βシグナルに関わる新規伝達因子TAK1, TAB1のアフリカツメガエルによる解析

    岩田 博司, 増山 典久, 後藤 由季子, 西田 栄介, 山口 京子, 入江 賢児, 松本 邦弘, 上野 直人, 澁谷 浩司

    日本分子生物学会年会プログラム・講演要旨集   19   673 - 673   1996年8月

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    記述言語：日本語  

    CiNii Books

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  • Constitutively active BMP type I receptor transduces its signals without any ligands in C2C12 myoblasts.

    S Akiyama, T Katagiri, M Namiki, M Inada, Y Miyama, H Shibuya, N Ueno, N Yamaji, JM Wozney, T Suda

    JOURNAL OF BONE AND MINERAL RESEARCH   11   24 - 24   1996年8月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

    Web of Science

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  • A novel kinase cascade mediated by mitogen-activated protein kinase kinase 6 and MKK3

    T Moriguchi, N Kuroyanagi, K Yamaguchi, Y Gotoh, K Irie, T Kano, K Shirakabe, Y Muro, H Shibuya, K Matsumoto, E Nishida, M Hagiwara

    JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY   271 ( 23 )   13675 - 13679   1996年6月

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  • TAB1: An activator of the TAK1 MAPKKK in TGF-beta signal transduction

    H Shibuya, K Yamaguchi, K Shirakabe, A Tonegawa, Y Gotoh, N Ueno, K Irie, E Nishida, K Matsumoto

    SCIENCE   272 ( 5265 )   1179 - 1182   1996年5月

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  • IDENTIFICATION OF A MEMBER OF THE MAPKKK FAMILY AS A POTENTIAL MEDIATOR OF TGF-BETA SIGNAL-TRANSDUCTION

    K YAMAGUCHI, T SHIRAKABE, H SHIBUYA, K IRIE, OISHI, I, N UENO, T TANIGUCHI, E NISHIDA, K MATSUMOTO

    SCIENCE   270 ( 5244 )   2008 - 2011   1995年12月

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  • FUNCTIONAL DISSECTION OF P56(LCK), A PROTEIN-TYROSINE KINASE WHICH MEDIATES INTERLEUKIN-2-INDUCED ACTIVATION OF THE C-FOS GENE

    H SHIBUYA, K KOHU, K YAMADA, EL BARSOUMIAN, RM PERLMUTTER, T TANIGUCHI

    MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY   14 ( 9 )   5812 - 5819   1994年9月

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    記述言語：英語  

    Web of Science

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  • IL-2 RECEPTOR AND ITS TARGET GENES IN THE HEMATOPOIETIC-CELL CYCLE

    T TANIGUCHI, Y MINAMI, H SHIBUYA, T KONO, N KOBAYASHI, M YONEYAMA, A KAWAHARA, K YAMADA, S MINAMOTO, M HATAKEYAMA, RM PERLMUTTER

    JOURNAL OF CELLULAR BIOCHEMISTRY   53 - 53   1993年1月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

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  • IL-2 AND EGF RECEPTORS STIMULATE THE HEMATOPOIETIC-CELL CYCLE VIA DIFFERENT SIGNALING PATHWAYS - DEMONSTRATION OF A NOVEL ROLE FOR C-MYC

    H SHIBUYA, M YONEYAMA, J NINOMIYATSUJI, K MATSUMOTO, T TANIGUCHI

    CELL   70 ( 1 )   57 - 67   1992年7月

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  • NEW HUMAN GENE ENCODING A POSITIVE MODULATOR OF HIV TAT-MEDIATED TRANSACTIVATION

    H SHIBUYA, K IRIE, J NINOMIYATSUJI, M GOEBL, T TANIGUCHI, K MATSUMOTO

    NATURE   357 ( 6380 )   700 - 702   1992年6月

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  • THE HUMAN INTERLEUKIN-2 RECEPTOR BETA-CHAIN GENE - GENOMIC ORGANIZATION, PROMOTER ANALYSIS AND CHROMOSOMAL ASSIGNMENT

    H SHIBUYA, M YONEYAMA, Y NAKAMURA, H HARADA, M HATAKEYAMA, S MINAMOTO, T KONO, T DOI, R WHITE, T TANIGUCHI

    NUCLEIC ACIDS RESEARCH   18 ( 13 )   3697 - 3703   1990年7月

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  • IDENTIFICATION OF MULTIPLE CIS-ELEMENTS AND TRANS-ACTING FACTORS INVOLVED IN THE INDUCED EXPRESSION OF HUMAN IL-2 GENE

    H SHIBUYA, T TANIGUCHI

    NUCLEIC ACIDS RESEARCH   17 ( 22 )   9173 - 9184   1989年11月

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  • Involvement of a common transcription factor in the regulated expression of IL-2 and IL-2 receptor genes

    H. Shibuya, M. Yoneyama, T. Taniguchi

    INTERNATIONAL IMMUNOLOGY   1 ( 1 )   43 - 49   1989年

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    記述言語：英語  

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  • INTERFERON-BETA GENE-REGULATION - TANDEMLY REPEATED SEQUENCES OF A SYNTHETIC 6-BP OLIGOMER FUNCTION AS A VIRUS-INDUCIBLE ENHANCER

    T FUJITA, H SHIBUYA, H HOTTA, K YAMANISHI, T TANIGUCHI

    CELL   49 ( 3 )   357 - 367   1987年5月

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  • EVIDENCE FOR ABERRANT ACTIVATION OF THE INTERLEUKIN-2 AUTOCRINE LOOP BY HTLV-1-ENCODED P40X AND T3/TI COMPLEX TRIGGERING

    M MARUYAMA, H SHIBUYA, H HARADA, M HATAKEYAMA, M SEIKI, T FUJITA, J INOUE, M YOSHIDA, T TANIGUCHI

    CELL   48 ( 2 )   343 - 350   1987年1月

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  • REGULATION OF HUMAN INTERLEUKIN-2 GENE - FUNCTIONAL DNA-SEQUENCES IN THE 5' FLANKING REGION FOR THE GENE-EXPRESSION IN ACTIVATED LYMPHOCYTES-T

    T FUJITA, H SHIBUYA, T OHASHI, K YAMANISHI, T TANIGUCHI

    CELL   46 ( 3 )   401 - 407   1986年8月

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  • THE UNIT SEQUENCE WHICH FUNCTIONS AS VIRUS-INDUCIBLE ENHANCER FOR THE HUMAN INTERFERON-BETA GENE-EXPRESSION

    T FUJITA, H SHIBUYA, H HOTTA, T TANIGUCHI

    JOURNAL OF CELLULAR BIOCHEMISTRY   116 - 116   1986年

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    記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

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受賞

  • 日本生化学会奨励賞

    1998年  

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    受賞国：日本国

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共同研究・競争的資金等の研究課題

  • WNKによるWntシグナル制御と神経分化制御機構の解明

    研究課題/領域番号：21K06165  2021年4月 - 2024年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    澁谷 浩司

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    配分額：4160000円 （ 直接経費：3200000円 、 間接経費：960000円 ）

    我々は高血圧症PHAII原因遺伝子With no lysine kinase 1 (WNK1) の解析から生体内において、WNK→SPAK/OSR1→共輸送体というシグナル伝達経路が腎臓における血圧調整に関与することを示してきた。一方、WNK1/HSN2遺伝子は神経特異的スプライスバリアントであり、その変異により遺伝性知覚ニューロパチー（HSANII）の原因遺伝子となる。しかしながら、その発症機構は不明となっていることから、WNK1/HSN2遺伝子の神経系における機能を解明するため、解析を進めた。
    本年度は、HSN2がoxidative stress responsive kinase 1 (OSR1)の活性化とglycogen synthase kinase 3β (GSK3β)を介して神経分化を調節していることを見出した。また、HSN2-OSR1およびHSN2-GSK3βシグナル伝達は、コリン作動性神経機能の重要な調節因子であるLIM homeobox 8 (Lhx8)遺伝子の発現を誘導した。これらのことはWNK1と同様にHSN2-OSR1/GSK3β-LHX8経路が神経分化にとって重要であることを示している。さらに、HSANII患者で報告されているHSN2変異体を用いた解析により、STE20/SPS1-related proline-alanine-rich protein kinase (SPAK) およびOSR1の活性化とLHX8遺伝子の発現誘導が抑制されることを見出した。興味深いことに、HSN2変異体は、野生型HSN2とGSK3βの間の相互作用を防ぐことによって神経分化を抑制していることがわかった。これらの結果は、HSN2変異体がHSN2および/またはWNK1経路のGSK3βを介して神経分化の調節不全を引き起こすことを示している。
    なお、本研究内容は論文投稿に向けて準備中である。

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  • WNK-Wntシグナルによる神経分化制御機構の解明

    研究課題/領域番号：18K06208  2018年4月 - 2021年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    澁谷 浩司

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    配分額：4420000円 （ 直接経費：3400000円 、 間接経費：1020000円 ）

    WNKの神経系における機能を解明するため、WNKによるWntシグナル制御機構の解析を進め、WNKがE3 ligaseであるMAEAと結合することが示され、WNKがMAEAとβ-cateninの結合を阻害することで分解複合体GIDによる分解を抑制することを明らかにした。さらにWntシグナルに対するWNK阻害剤の効果を調べたところ、β-cateninのユビキチン化と分解を誘導し、Wnt標的遺伝子の発現を抑制すること、WNK阻害剤は毒性が低く、β-cateninの分解を介して効率的に大腸がんの形成を抑制することを明らかにした。

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  • ＷＮＫシグナルによる発生制御機構の解明

    研究課題/領域番号：23390064  2011年4月 - 2014年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(B)

    澁谷 浩司, 佐藤 淳, 後藤 利保

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    配分額：19760000円 （ 直接経費：15200000円 、 間接経費：4560000円 ）

    セリン／スレオニンキナーゼWNK1及びWNK4は偽性低アルドステロン症II型（PHAII）と呼ばれる常染色体優性遺伝性の高血圧症の原因遺伝子として同定された。新たなWNKシグナルに関与する因子の探索を行い、解析を進めた。
    ショウジョウバエのWNKの解析から、WNKシグナル経路の新たな下流因子としてAwhを単離し、そのほ乳類の相同因子Lhx8が進化的にも高度に保存されているWNK→Lhx8/Awhという新規のシグナル伝達経路の存在を見出した。さらに、このWNKシグナル伝達経路が神経分化に関与しているという新たな知見を得た。

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  • パスウェイ・ネットワークの絶対定量による動態解析

    研究課題/領域番号：17017042  2005年 - 2009年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  特定領域研究

    夏目 徹, 家村 俊一郎, 中山 洋, 澁谷 浩司

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    配分額：74000000円 （ 直接経費：74000000円 ）

    細胞内のシグナル伝達のパスウェイは、多くのシグナリング分子は互いに相互作用し、複合体を形成しパスウェイを生み出す。このようにパスウェイを構成する相互作用をネットワークとして捉えるため、統一的な方法論で網羅的相互を定量する技術開発を行った。また、開発したシステムを用い、新たなパスウェイを発見した。

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  • 発生分化を制御するDECODE回路の解明

    研究課題/領域番号：17054013  2005年 - 2009年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  特定領域研究

    澁谷 浩司, 大西 淳之, 佐藤 清敏, 森口 徹生, 金 美善

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    配分額：99200000円 （ 直接経費：99200000円 ）

    発生過程の細胞の運命決定において重要な役割を担っているTGF-βおよびWntシグナルに注目し、特にこれらのシグナルクロストークに関わるNLKシグナルが関与する発生制御機構の解明を目指した。NLKシグナル因子と相互作用するリン酸化酵素、ユビキチン関連酵素、転写因子等を単離し、培養細胞系やモデル生物であるXenopusを用いた機能解析を進め、主に頭部形成制御に関与することを示した。

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  • TGF-βおよびWntシグナル分子間相互作用によるシグナル制御機構

    研究課題/領域番号：15390101  2003年 - 2004年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(B)

    澁谷 浩司, 漆山 誠一, 白壁 恭子

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    配分額：13400000円 （ 直接経費：13400000円 ）

    NLKはMAPK様のセリン/スレオニンキナーゼで、TAK1の下流で転写因子であるTCF/LEFをリン酸化する事によりWnt/β-cateninシグナル伝達経路を負に制御する事が知られている。まず酵母Two-hybrid法を用いて単離されたNLK結合因子であるSTAT3の機能解析を行う事により、TGF-βシグナル伝達経路におけるNLKの新たな機能を解明した。我々はXenopus胚において、TAK1、NLK、STAT3がTGF-βファミリーリガンドが制御する中胚葉誘導に関与している事、その際NLKによるSTAT3のセリン残基が必要である事も証明した。これらの結果より、生体内においてTGF-βファミリーシグナル因子の下流でTAK1-NLK-STAT3というシグナル伝達経路が機能して中胚葉誘導を行っているという、TGF-βシグナル伝達経路におけるNLKの新たな機能を明らかにした。
    一方、我々はMAFbx/Atrogin1とTGF-βシグナルの関係を明らかにするため、その線虫相同遺伝子MFB-1を用いて遺伝学的機能解析を行った。線虫mfb-1変異体は単独では顕著な異常を示さなかったが、DAF-7経路においてシグナルを制御する遺伝子の変異体と二重変異にした際に、それらの変異体が単独で示す恒常的dauer形成(Daf-c)を顕著に増強させる表現型を示した。逆にDAF-7経路のDaf-c変異体内でmfb-1遺伝子を過剰発現させた場合には、表現型を部分的に抑制できることも確認できた。また、DAF-7経路の変異体との二重変異で見られたDaf-cの増強は二重変異株へのmfb-1 cDNAの導入により、完全にレスキューされた。これらの結果からMFB-1は、遺伝学的にDAF-7経路のシグナルを正に制御し、線虫のdauer形成を抑制していることが明らかとなった。

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  • 負の増殖シグナルの異常と細胞増殖制御の破綻

    研究課題/領域番号：12215154  2000年 - 2004年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  特定領域研究

    澁谷 浩司, 漆山 誠一, 白壁 恭子, 加藤 順也, 松尾 律子

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    配分額：115400000円 （ 直接経費：115400000円 ）

    本研究ではがん発生過程に関わるTGF-βおよびWntシグナル分子の制御機能を解明するため、TGF-βおよびWntシグナルに関与する分子に相互作用する分子を単離し、研究を進めた。MAFbx/Atrogin1は筋萎縮に関与するユビキチンE3リガーゼである。我々はMAFbx/Atrogin1とTGF-βシグナルの関係を明らかにするため、その線虫相同遺伝子MFB-1を用いて遺伝学的機能解析を行った。MFB-1の生体内における機能を解析するため線虫mfb-1変異株を分離した。この変異体は単独では顕著な異常を示さなかったが、DAF-7経路においてシグナルを制御する遺伝子の変異体と二重変異にした際に、それらの変異体が単独で示す恒常的dauer形成(Daf-c)を顕著に増強させる表現型を示した。これに対して、dauer形成を制御するもう一つの経路として知られるDAF-2/インシュリン受容体様シグナル伝達経路におけるDAF-2変異体との二重変異では、そのDaf-c表現型に変化は見られなかった。逆にDAF-7経路のDaf-c変異体内でmfb-1遺伝子を過剰発現させた場合には、表現型を部分的に抑制できることも確認できた。また、DAF-7経路の変異体との二重変異で見られたDaf-cの増強は二重変異株へのmfb-1 cDNAの導入により、完全にレスキューされた。さらに、MFB-1におけるF-boxドメインを欠失させたmfb-1 cDNAについてレスキュー能を調べたところ、このcDNAはDAF-7経路の変異体との二重変異で見られるDaf-cの増強をレスキューできなかった。これはMFB-1のF-boxドメインが、機能上必須であることを示唆している。F-boxドメインはF-boxタンパク質がSCF複合体を形成する上で重要な領域と考えられており、MFB-1もユビキチンリガーゼとして機能していると考えられる。これらの結果からMFB-1は、遺伝学的にDAF-7経路のシグナルを正に制御し、線虫のdauer形成を抑制していることが明らかとなった。

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  • TGF-βおよびWntシグナル分子の相互作用によるシグナル制御機構

    研究課題/領域番号：12480218  2000年 - 2001年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(B)

    澁谷 浩司

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    配分額：14600000円 （ 直接経費：14600000円 ）

    TGF-bシグナルに関わる新規分子を取得することを目的として,yeast two-hybridスクリーニングによりBMP receptr associated molecule(BRAM)に結合する因子,BRAM intcracting protein(BIP)を単離した。BIPホモログはヒト,アフリカツメガエル,線虫C. elegansに存在していた。C. elegansにはBRAMホモログ、BRA-1,BRA-2が存在し、C. elegans BIPがこれらと相互作用することが期待されたので,C. elegansを用いたBIPの機能解析を行った。C. elegans BIPは733アミノ酸をコードした。C. elegans BIPとBRA-1,BRA-2の相互作用を検討し、C. elegans BIPはBRA-1,BRA-2の両者と結合することが明らかとなった。次にC. elegans BIPの組織発現を検討し,咽頭筋とhypodermisで強い発現が見られたほか,尾部の神経細胞にも発現が認められた。尾部神経での発現は,線虫のdafシグナルの受容体DAF-1およびBRA-1の発現部位とオーバーラップするものであり,また,咽頭筋とhypodermisでの発現は,smaシグナルの受容体であるSMA-6およびBRA-2の発現部位と重なっている。以上の結果から,C elegans BIPはBRA-1あるいはBRA-2を介してdaf経路あるいはsma経路に関与している可能性が考えられた。次にdouble stranded RNA interference(dsRNAi)を用いて検討した。野生型にBIP dsRNAをインジェクションし,F1を観察したところ野生型の体長は1.18ア0.09mmであるのに対し,BIP dsRNAをインジェクションした群では1.00ア0.09mmと,BIPの機能欠失によって体長の短いSmaの表現型を示すことが明らかとなった。そこで,sma経路のリガンドであるDBL-1の過剰発現変異体dbl-1(++)に対するBIPdsRNAiを検討したところ,dbl-1(++)の体長は1.53mmであるが,これにBIP dsRNAをインジェクションした群では,体長が1.24mmまで短くなり野生型と同程度になる個体が認められた。さらに,sma経路の標的遺伝子であるlon-1機能欠失変異体にdsRNAiを行ったが,この変異体に対しては作用が全く認められなかったことから,C. elegans BIPはsma経路においてリガンドDBL-1より下流かつ標的遺伝子であるLON-1より上流に位置することが確認された。以上の結果よりBIPはBRA-2に作用してsma経路をポジティブに調節している可能性が高いと思われた。

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  • TGF-βスーパーファミリー受容体を介するシグナル伝達機構の解析

    研究課題/領域番号：11139269  1999年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  特定領域研究(A)

    澁谷 浩司

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    配分額：2700000円 （ 直接経費：2700000円 ）

    TGF-βファミリーは、細胞膜上のセリン/スレオニンキナーゼ型受容体に結合した後、Smad経路によって核へシグナルが伝達される。リガンドが受容体に結合するとシグナル特異的Smadは受容体によりリン酸化を受け、Smad4と結合し核移行する。シグナル特異的SmadのC末端には受容体によってリン酸されるSSXSモチーフが存在する。
    本研究ではBMPシグナル伝達因子Smad8の選択的スプライシング産物Smad8BのBMPシグナル伝達系における役割を検討し、以下のことを明らかにした。
    1)Smad8Bは、Smad8のC末端の47アミノ酸が異なる4アミノ酸に置換したタンパク質として、選択的スプライシングにより発現されていると予想された。Smad8とSmad8Bは様々な組織で発現しているが、その発現量の比は組織によって異なっていることが明らかになった。
    2)Smad8BはSmad8とSmad4に特異的に結合し、また、BMPシグナルの存在に関わらず細胞質に局在することが明らかになった。
    3)Smad8Bは、BMPシグナルによるSmad8の活性化と標的遺伝子の発現誘導を特異的に抑制することが示された。
    以上の結果からSmad8Bは細胞質でSmad8やSmad4と複合体を形成し、Smad8の機能を特異的に抑制することによりBMP標的細胞のシグナル応答性を調節していることが示唆された。
    このようにSmadはリン酸化による修飾だけでなく、スプライシングによる発現制御や分解を受けることによっても、シグナルの応答性の調節に関与していることが示唆される。今後、このような制御機構を考慮しながら、Smadの生理的な役割を検討していくことが重要と考えられる。

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  • TGF-βシグナルに関与する転写因子の機能解析

    研究課題/領域番号：11154229  1999年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  特定領域研究(A)

    澁谷 浩司

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    配分額：2100000円 （ 直接経費：2100000円 ）

    TGF-βファミリーとWntファミリーは共に生物の初期発生における形態形成や器官形成に関与していることが知られている。TGF-βシグナル因子であるSmadは受容体によりリン酸化され核へ移行、転写因子と複合体を形成し、標的遺伝子の転写を活性化する。一方、Wntシグナルが活性化されるとβ-cateninが細胞質内に蓄積し核へ移行、転写因子Lef1/TCFと複合体を形成し、標的遺伝子の転写を活性化する。
    XtwnはWntシグナルによって発現誘導されることが知られている。Xtwnプロモーターの欠失変異体を用いた解析からXtwnのプロモーター活性にはLEF1/TCF結合配列を含む領域以外に、さらに5'上流側領域の関与が明らかになった。また、Xtwnのプロモーター活性は不活性型Smad4を発現させることにより顕著に阻害された。XtwnプロモーターへのSmadの結合を検討した結果、SmadがLEF1/TCF結合配列の5'上流側に結合することが明らかになった。次に培養細胞系を用いて相互作用を検討したところ、Wntシグナル依存的な内在性のSmad4とβ-cateninの複合体形成が確認された。また、Wntシグナルでβーcateninが核移行した細胞でのみSmad4の核移行が観察された。したがって、Smad4はWntシグナルによって核移行し、LEF1/TCFやβ-cateninと複合体を形成することにより標的遺伝子の転写を協調的に活性化していることが示された。
    TGF-βシグナルの中心的な伝達因子として位置づけられていたSmad4がWntシグナル伝達系においても重要な役割を担っていることが示された。Smad4はXtwn遺伝子で限らず、多くのWntシグナル標的遺伝子に対しても関与していると考えられ、今後検討していく必要がある。

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  • TGF-βシグナルに関与する転写因子の機能解析

    研究課題/領域番号：10173230  1998年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  特定領域研究(A)

    澁谷 浩司

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    配分額：2500000円 （ 直接経費：2500000円 ）

    BMPは骨、軟骨形成、発生、分化の形態形成において重要な役割を果している。マウス骨芽細胞株MC3T3-E1細胞より、BMP処理特異的に発現誘導される遺伝子としてDlx5を単離した。Dlx5は成熟マウスにおいてBMPの発現の高い脳と骨格組織に特異的な発現がみられた。またマウス胎児をin vitroでBMP処理し、Dlx5の発現を調べたところ、鰓弓に限局した顕著な発現誘導が観察された。BMPによるDlx5の発現誘導は組織レベルやin vivoの骨形成過程においても示された。CHXを用いた実験から、その発現誘導には新たなタンパク合成を必要としないBMP初期応答遺伝子であることもわかった。またDlx5を構成的に大量発現するMC3T3-E1骨芽細胞株を樹立したところ、骨形成に必須と考えられているCbfa-1の新たな発現誘導することなく高レベルのアルカリホスファターゼ活性に加え、コラーゲンやオステオカルシンといった細胞外マトリックス蛋白の生成量の顕著な増加がみられ、骨芽細胞分化が亢進していることがわかった。このことはBMPが少なくともDlx5発現誘導を介して骨芽細胞分化を誘導する可能性を示した。さらにはXenopus初期胚を用い、Dlx5を大量発現することによりBMPと同様な腹側中胚葉の誘導を引き起こせることも明らかとした。
    一方、TAK1とSmadのシグナル伝達経路上でのクロストークがATF2を介していることを見いだした。すなわち、TAK1はp38を介してATF2をリン酸化し、活性化する。またSmad3およびSmad4はATF2と複合体を形成し、PAI-1の様な標的遺伝子を活性化するのである。この事実はこれまでTAK1の作用とSmadの作用がある程度同様である(PAI-1の転写活性化等)ことが転写因子レベルでのクロストークであることを示している。

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  • 骨形成因子シグナルに関与する新規伝達因子の解析

    研究課題/領域番号：09680714  1997年 - 1998年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    澁谷 浩司

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    配分額：3700000円 （ 直接経費：3700000円 ）

    骨形成因子(BMP)は骨、軟骨形成、発生、分化の形態形成において重要な役割を果している。マウス骨芽細胞株MC3T3-E1細胞より、BMP処理特異的に発現誘導される遺伝子としてDlx5を単離した。Dlx5は成熟マウスにおいてBMPの発現の高い脳と骨格組織に特異的な発現がみられた。またマウス胎児をin vitroでBMP処理し、Dlx5の発現を調べたところ、鰓弓に限局した顕著な発現誘導が観察された。BMPによるDlx5の発現誘導は組織レベルやin vivoの骨形成過程においても示された。GHXを用いた実験から、その発現誘導には新たなタンパク合成を必要としないBMP初期応答遺伝子であることもわかった。またDlx5を構成的に大量発現するMC3T3-El骨芽細胞株を樹立したところ、骨形成に必須と考えられているCbfa-1の新たな発現誘導することなく高レベルのアルカリホスファターゼ活性に加え、コラーゲンやオステオカルシンといった細胞外マトリックス蛋白の生成量の顕著な増加がみられ、骨芽細胞分化が亢進していることがわかった。このことはBMPが少なくともDlx5発現誘導を介して骨芽細胞分化を誘導する可能性を示した。さらにはXenopus初期胚を用い、Dlx5を大量発現することによりBMPと同様な腹側中胚葉の誘導を引き起こせることも明らかとした。
    一方、TAK1とSmadのシグナル伝達経路上でのクロストークがATF2を介していることを見いだした。すなわち、TAKlはp38を介してATF2をリン酸化し、活性化する。またSmad3およびSmad4はATF2と複合体を形成し、PAI-1の様な標的遺伝子を活性化するのである。この事実はこれまでTAKlの作用とSmadの作用がある程度同様である(PAI-1の転写活性化等)ことが転写因子レベルでのクロストークであることを示している。

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  • TGF-βスーパーファミリー受容体を介するシグナル伝達機構の解析

    研究課題/領域番号：09254201  1997年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  重点領域研究

    澁谷 浩司

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    配分額：2500000円 （ 直接経費：2500000円 ）

    BMP受容体会合分子BRAM2を培養細胞系に導入し、BMPやTGF-β受容体との会合特異性を検討したところ、BMPR-IA特異的に会合する分子であると考えられた。BRAM2はTAK1活性化因子TAB1とも結合しうることも明らかとなり、その結合領域はやはりBRAM2のC末側約100アミノ酸の領域であった。これらのことから、BRAM2はBMP受容体とTAK1を介したシグナル伝達系とを結ぶアンカー的役割を果たしているBMPシグナル分子であると考えられた。BMP受容体会合分子BRAM2がTAB1とも会合し、アンカー的な役割を果たしていることが予想されたが、その機能的な役割は明らかとなっていない。今後は果たしてBRAM2がシグナルをポジティブにもしくはネガティブに伝えているのかを検討していく必要がある。
    Differential display法を用いることにより、BMP刺激により誘導される遺伝子を探索し、マウスDlx-5を得た。マウスDlx-5mRNAは骨組織特異的に発現されており、他の組織では脳でわずかに見られるだけであった。またBMP刺激により速やかに発現誘導され、その転写誘導には新たなタンパク合成を必要としないことも明らかとなった。さらに骨折モデルマウスを用い、骨折部位の組織における骨再生過程でDlx-5が発現誘導されていることも明らかとした。Dlx-5発現細胞を骨芽細胞株MC3T3-E1で樹立した。得られた発現細胞のうちDlx-5高発現細胞株はBMP刺激することなく、骨分化マーカーの発現を誘導し、明らかな骨分化誘導が確認された。またこのとき骨分化に必要な転写因子であるCbfa-1の発現誘導は起こっていないことからDlx-5が骨分化誘導に必須な役割を果たしている新たな転写因子であることを明らかとした。BMPシグナルに呼応する標的遺伝子をDifferential display法を用いることにより、単離、同定し、Dlx-5が骨分化誘導能を有することを示した。このDlx-5がBMPの初期応答遺伝子であると考えられることから、シグナル分子TAK1やSmadの下流遺伝子である可能性も考えられ、この点を明らかにすることは興味あるところである。

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  • BMPによる神経形成制御の分子メカニズム

    研究課題/領域番号：08458236  1996年 - 1997年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(B)

    上野 直人, 中村 真, 澁谷 浩司

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    配分額：7300000円 （ 直接経費：7300000円 ）

    古くから神経は神経誘導因子によって誘導されることにより生ずると考えられていた。とくに脊椎動物の神経誘導は主に両生類を用いて研究されており、シュペ-マンの研究によって両生類の最も背側に位置する形成体(オ-ガナイザー)領域が神経形成に必須であることなどが数十年前に示されている。このオ-ガナイザー形成にはアクチビン、Vg1などのTGF-βファミリーに属する細胞増殖因子が重要で、オ-ガナイザーでの神経誘導因子の産生を促しているものと考えられていた。我々を含めた世界の数グループの研究により、予定外胚葉は本来自立的に神経に分化するが、外胚葉に内在するBMPの作用により神経分化が抑制されると表皮分化が誘導されることが明らかになった。その後、我々を含めた数グループはBMPが結合タンパク質によって阻害されることにより神経誘導が起こるという説を提唱した。我々は神経抑制因子としてのBMPの役割に注目し、細胞外と細胞内におけるその活性制御メカニズムについて解析した。まずBMPは細胞外において結合タンパク質によって負の制御を受けている。それらはオ-ガナイザー因子と呼ばれておりchordin,noggin,follistatinを含む。それらのうちchordin,nogginはBMPの結合タンパク質であり、BMP活性を阻害して神経誘導作用をもっている。本研究で我々はfollistatin BMPの結合タンパク質であることを証明し、follistatinの過剰発現によってBMP活性を阻害しうることを明らかにした。また、BMPの神経形成阻害作用にはSmadなどの細胞内因子が関わっていることが知られているが、Smadに加えてTAKIと呼ばれる新規MAPKKKが必須であり、同シグナル経路を遮断することで神経誘導が起こることを明らかにした。またBMPの標的遺伝子としてホメオボックス遺伝子Msx-1を同定し、同タンパク質の過剰発現により、初期胚の復側化が起こり、BMPの作用の少なくとも一部を模倣することを明らかにした。

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  • TAK1はXenopus初期発生の背腹軸に関与する

    研究課題/領域番号：7700000358  1995年 - 1998年

    科学技術振興機構  戦略的な研究開発の推進/戦略的創造研究推進事業/さきがけ

    澁谷 浩司

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    TGF-βの情報伝達を担うキナ-ゼであるTAK1は初期発生に重要な役割を担って いると考えられることから、ショウジョウバエやアフリカツメガエルをモデル動物として、このTAK1を介した情報伝達系の形態形成における役割を明らかにしていきます。

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  • 骨形成因子シグナルに関与する伝達分子の単離

    研究課題/領域番号：07680733  1995年 - 1996年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    澁谷 浩司

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    配分額：2100000円 （ 直接経費：2100000円 ）

    1.I型BMP受容体に会合するシグナル伝達分子の単離
    セリン/スレオニンキナーゼドメインを含むI型BMP受容体細胞内領域に会合する分子を酵母two-hybrid systemによってplacenta cDNAライブラリーから単離し、FKBP12をはじめ既知の分子2種、および新規の分子1種が得られた。これらを仮にBRAM1-4(BMP receptor associated molecule)と名付けた。これらのうち新規の分子BRAM2はI型BMP受容体細胞内領域のキナーゼ領域に結合することを酵母two-hybrid systemにより確認した。また、I型BMP受容体細胞内領域と会合分子の結合能を培養細胞を用いた系でも確認した。さらにBRAM2はI型TGF-β受容体とも会合しうることが明らかになった。
    2.BMPシグナルに呼応する標的遺伝子の単離
    Differential display法を用いることにより、BMP刺激により誘導される遺伝子を探索し、ホメオボックスを持つ既知の分子の他、新規の分子を含む多数の呼応遺伝子の単離に成功した。このうち、ホメオボックス遺伝子ラットDIx-3のマウス相同遺伝子cDNAの全長をクローニングした。今年度に入り、この遺伝子はDIx-5として他のグループにより報告された。BMP-4刺激によりDIx-5遺伝子の発現が誘導されることを確認した。また骨芽細胞株MC3T3-E1細胞にDIx-5を強制発現させることにより骨分化の促進が示唆された。

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  • BMP受容体会合蛋白質を標的とする薬物スクリーニング系開発

    研究課題/領域番号：07557373  1995年 - 1996年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(A)

    上野 直人, 勝又 隆, 澁谷 浩司

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    配分額：1800000円 （ 直接経費：1800000円 ）

    BMPタイプI受容体と会合する分子を同定するために、BMPタイプI受容体をベイトとする酵母2ハイブリッドスクリーニングによってヒトライブラリーより数種類のcDNAを単離した。そのうち2種類はそれぞれ既知のタンパク質FKBP-12,p50をコードしていた。新奇タンパク質断片をコードするcDNAについてはBMP receptor-asscociated molecule 2(BRAM2)と命名し、同じくヒトcDNAライブラリーより全長cDNAを単離した。BRAM2cDNAは416アミノ酸のタンパク質をコードしていた。
    BRAM2と受容体との結合に関わる領域を欠損変異体を用いて酵母2ハイブリッド法で検討したところ全長タンパク質のうちN末端側を欠いたものほどBMP受容体に結合しやすいことが判明した。したがってN末端側領域はBRAM2と受容体結合の制御領域であると予想される。さらに、BRAM2はBMPシグナルを担う新規MAPKKK、TAKIの活性化因子として発見されたTAB1と受容体との3分子複合体を形成することが明らかになった。BRAM2の過剰発現による機能解析の結果からBRAM2はBMP受容体、TAB1に結合することによってBMPシグナルを促進するシグナル分子であると考えられた。したがってBRAM2と受容体との結合に関わる負の制御領域に結合し、コンフォーメーション変化を引き起こすことによってBRAM2とBMP受容体の結合を促進するような低分子化合物はBMP作用を模倣する薬物となる可能性がある。本研究によってBMPアゴニストの模倣薬スクリーニングの基盤が確立したと考えている。

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