2026/03/10 更新

写真a

イケダ　ケイコ
池田　啓子
IKEDA KEIKO
所属
総合研究院 細胞制御工学研究センター 特定講師
職名
特定講師
外部リンク

学位

  • 博士（医学） （ 自治医科大学 ）

研究キーワード

  • 脳神経節

  • 転写制御

  • 包括脳ネットワーク

  • 嗅上皮発生

  • パイオニアニューロン

  • K-ATPase

  • Na

  • Neuro

  • Chromatin

  • Gene Transcriptional Regulation

研究分野

  • ライフサイエンス / 分子生物学

  • ライフサイエンス / 神経科学一般

  • ライフサイエンス / 医療薬学

  • ライフサイエンス / 生理学

  • ライフサイエンス / 解剖学

  • ライフサイエンス / 発生生物学

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学歴

  • 自治医科大学

    - 1994年

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  • 自治医科大学   医学研究科   生体制御

    - 1994年

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    国名： 日本国

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  • 自治医科大学

    - 1987年

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  • 自治医科大学   医学部

    - 1987年

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    国名： 日本国

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経歴

  • 東京工業大学   科学技術創成研究院   特定講師

    2021年4月 - 現在

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  • 女子栄養大学   栄養科学研究所   客員教授

    2019年5月 - 現在

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  • 昭和大学

    2019年4月 - 現在

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  • 自治医科大学   客員教授

    2018年6月 - 2021年3月

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  • 国際医療福祉大学   生理学   教授

    2017年4月 - 2020年3月

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  • 兵庫医科大学   生物学教室   主任教授

    2011年4月 - 2017年3月

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  • 自然科学研究機構生理学研究所   多次元共同脳科学推進センター   客員准教授

    2010年7月 - 2011年3月

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  • 自治医科大学

    2003年

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  • 自治医科大学

    1996年 - 2003年

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  • Jichi Medical School, Research Assistant

    1994年 - 1996年

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  • 自治医科大学

    1994年 - 1996年

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所属学協会

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委員歴

  • - 自治医科大学 医学部 学生副部長  

    2008年   

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論文

  • Intrinsic responses to hypoxia and hypercapnia of neurons in the cardiorespiratory center of the ventral medulla of newborn rats. 国際誌

    Hiroshi Onimaru, Yui Koyanagi, Kamon Iigaya, Keiko Ikeda, Masahiko Izumizaki

    Pflugers Archiv : European journal of physiology   477 ( 5 )   685 - 705   2025年5月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    The rostral ventrolateral medulla (RVLM) includes a variety of neurons essential for cardiorespiratory control. Although some of these neurons are thought to be intrinsically sensitive to hypercapnia and/or hypoxia, relationships between types of neurons and responses to hypoxia and/or hypercapnia are not well understood. Tyrosine hydroxylase (TH) is one of the cell-type markers of the RVLM neurons. Here, we report effects of hypoxia and hypercapnia on TH-positive or -negative neurons in the RVLM of newborn rats. Brainstem-spinal cord preparations were isolated from 0-3-day-old Wistar rats and superfused with artificial cerebrospinal fluid equilibrated with 95% O2 and 5% CO2, pH 7.4 at 25-26 °C. Membrane potential responses to hypoxia (95% → 0% O2) and/or hypercapnia (2% → 8% CO2) were examined in the presence of tetrodotoxin (TTX) after identification of the firing pattern. We found that TH-positive C1 neurons in the RVLM were sensitive to hypoxia with membrane depolarization but less sensitive to hypercapnia. TH-negative neurons in the C1 area showed responses similar to those of C1 neurons. Moreover, C1 area neurons remained depolarized by hypoxia in the presence of TTX plus gliotransmitter blockers. In contrast, Phox2b-positive and TH-negative neurons in the parafacial respiratory group were intrinsically sensitive to CO2 but not sensitive to hypoxia. Respiratory-related neurons (Phox2b and TH negative) showed a variable response to hypoxia: unchanging, depolarizing, or hyperpolarizing. Our findings suggest that C1 area neurons in the RVLM are intrinsically sensitive to hypoxia and belong to one of the elements constituting central hypoxic sensors.

    DOI： 10.1007/s00424-025-03077-5

    PubMed

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  • Cellular mechanisms of synchronized rhythmic burst generation in the ventromedial hypothalamus

    Kamon Iigaya, Hiroshi Onimaru, Keiko Ikeda, Makito Iizuka, Masahiko Izumizaki

    Pflügers Archiv - European Journal of Physiology   2024年10月

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    掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Springer Science and Business Media LLC  

    DOI： 10.1007/s00424-024-03031-x

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    その他リンク： https://link.springer.com/article/10.1007/s00424-024-03031-x/fulltext.html

  • Cell Responses of the Ventrolateral Medulla to PAR1 Activation and Changes in Respiratory Rhythm in Newborn Rat En Bloc Brainstem-Spinal Cord Preparations

    Hiroshi Onimaru, Isato Fukushi, Keiko Ikeda, Itaru Yazawa, Kotaro Takeda, Yasumasa Okada, Masahiko Izumizaki

    Neuroscience   528   89 - 101   2023年9月

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    掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Elsevier BV  

    DOI： 10.1016/j.neuroscience.2023.08.002

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  • Activation of Phox2B-positive neurons in the dorsal medulla induced sucking and hiccup(タイトル和訳中)

    Iizuka Makito, Ikeda Keiko, Igarashi Hiroyuki, Kobayashi Kazuto, Onimaru Hiroshi, Izumizaki Masahiko

    The Journal of Physiological Sciences   73 ( Suppl.1 )   113 - 113   2023年5月

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    記述言語：英語   出版者・発行元：(一社)日本生理学会  

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  • Activation of astrocytes in the ventrolateral medulla via PAR1 and modulation of respiratory rhythm in newborn rat brainstem-spinal cord preparations(タイトル和訳中)

    Onimaru Hiroshi, Fukushi Isato, Ikeda Keiko, Yazawa Itaru, Takeda Kotaro, Okada Yasumasa, Izumizaki Masahiko

    The Journal of Physiological Sciences   73 ( Suppl.1 )   109 - 109   2023年5月

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    記述言語：英語   出版者・発行元：(一社)日本生理学会  

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  • Minocycline prevents hypoxia-induced seizures 査読 国際共著 国際誌

    Isato Fukushi, Keiko Ikeda, Kotaro Takeda, Masashi Yoshizawa, Yosuke Kono, Yohei Hasebe, Mieczyslaw Pokorski, Yasumasa Okada

    Frontiers in Neural Circuits   17   1006424   2023年3月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Frontiers Media SA  

    Severe hypoxia induces seizures, which reduces ventilation and worsens the ictal state. It is a health threat to patients, particularly those with underlying hypoxic respiratory pathologies, which may be conducive to a sudden unexpected death in epilepsy (SUDEP). Recent studies provide evidence that brain microglia are involved with both respiratory and ictal processes. Here, we investigated the hypothesis that microglia could interact with hypoxia-induced seizures. To this end, we recorded electroencephalogram (EEG) and acute ventilatory responses to hypoxia (5% O2 in N2) in conscious, spontaneously breathing adult mice. We compared control vehicle pre-treated animals with those pre-treated with minocycline, an inhibitory modulator of microglial activation. First, we histologically confirmed that hypoxia activates microglia and that pre-treatment with minocycline blocks hypoxia-induced microglial activation. Then, we analyzed the effects of minocycline pre-treatment on ventilatory responses to hypoxia by plethysmography. Minocycline alone failed to affect respiratory variables in room air or the initial respiratory augmentation in hypoxia. The comparative results showed that hypoxia caused seizures, which were accompanied by the late phase ventilatory suppression in all but one minocycline pre-treated mouse. Compared to the vehicle pre-treated, the minocycline pre-treated mice showed a delayed occurrence of seizures. Further, minocycline pre-treated mice tended to resist post-ictal respiratory arrest. These results suggest that microglia are conducive to seizure activity in severe hypoxia. Thus, inhibition of microglial activation may help suppress or prevent hypoxia-induced ictal episodes.

    DOI： 10.3389/fncir.2023.1006424

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  • Effects of PAR1 activation on respiratory rhythm generation in the ventrolateral medulla of newborn rats(タイトル和訳中)

    Onimaru Hiroshi, Fukushi Isao, Ikeda Keiko, Yazawa Itaru, Takeda Kotaro, Okada Yasumasa, Izumizaki Masahiko

    The Journal of Physiological Sciences   72 ( Suppl.1 )   118 - 118   2022年12月

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    記述言語：英語   出版者・発行元：(一社)日本生理学会  

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  • Intrinsic properties and synaptic connectivity of Phox2b-expressing neurons in rat rostral parvocellular reticular formation. 国際誌

    Risa Kajiwara, Shiro Nakamura, Keiko Ikeda, Hiroshi Onimaru, Atsushi Yoshida, Yumi Tsutsumi, Kiyomi Nakayama, Ayako Mochizuki, Masanori Dantsuji, Akiko Nishimura, Satoshi Tachikawa, Takehiko Iijima, Tomio Inoue

    Neuroscience research   178   41 - 51   2022年5月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    The paired-like homeobox 2b gene (Phox2b) is critical for the development of the autonomic nervous system. We have previously demonstrated the distinct characteristics of Phox2b-expressing (Phox2b+) neurons in the reticular formation dorsal to the trigeminal motor nucleus (RdV), which are likely related to jaw movement regulation. In this study, we focused on Phox2b+ neurons in the rostral parvocellular reticular formation (rPCRt), a critical region for controlling orofacial functions, using 2-11-day-old Phox2b-EYFP rats. Most Phox2b+ rPCRt neurons were glutamatergic, but not GABAergic or glycinergic. Approximately 65 % of Phox2b+ rPCRt neurons fired at a low frequency, and approximately 24 % of Phox2b+ rPCRt neurons fired spontaneously, as opposed to Phox2b+ RdV neurons. Stimulation of the RdV evoked inward postsynaptic currents in more than 50 % of Phox2b+ rPCRt neurons, while only one Phox2b+ rPCRt neuron responded to stimulation of the nucleus of the solitary tract. Five of the 10 Phox2b+ neurons sent their axons that ramified within the trigeminal motor nucleus (MoV). Of these, the axons of the two neurons terminated within both the MoV and rPCRt. Our findings suggest that Phox2b+ rPCRt neurons have distinct electrophysiological and synaptic properties that may be involved in the motor control of feeding behavior.

    DOI： 10.1016/j.neures.2021.12.009

    PubMed

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  • Novel oxygen sensing mechanism in the spinal cord involved in cardiorespiratory responses to hypoxia. 国際誌

    Nicole O Barioni, Fatemeh Derakhshan, Luana Tenorio Lopes, Hiroshi Onimaru, Arijit Roy, Fiona McDonald, Erika Scheibli, Mufaddal I Baghdadwala, Negar Heidari, Manisha Bharadia, Keiko Ikeda, Itaru Yazawa, Yasumasa Okada, Michael B Harris, Mathias Dutschmann, Richard J A Wilson

    Science advances   8 ( 12 )   eabm1444   2022年3月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    As blood oxygenation decreases (hypoxemia), mammals mount cardiorespiratory responses, increasing oxygen to vital organs. The carotid bodies are the primary oxygen chemoreceptors for breathing, but sympathetic-mediated cardiovascular responses to hypoxia persist in their absence, suggesting additional high-fidelity oxygen sensors. We show that spinal thoracic sympathetic preganglionic neurons are excited by hypoxia and silenced by hyperoxia, independent of surrounding astrocytes. These spinal oxygen sensors (SOS) enhance sympatho-respiratory activity induced by CNS asphyxia-like stimuli, suggesting they bestow a life-or-death advantage. Our data suggest the SOS use a mechanism involving neuronal nitric oxide synthase 1 (NOS1) and nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) oxidase (NOX). We propose NOS1 serves as an oxygen-dependent sink for NADPH in hyperoxia. In hypoxia, NADPH catabolism by NOS1 decreases, increasing availability of NADPH to NOX and launching reactive oxygen species-dependent processes, including transient receptor potential channel activation. Equipped with this mechanism, SOS are likely broadly important for physiological regulation in chronic disease, spinal cord injury, and cardiorespiratory crisis.

    DOI： 10.1126/sciadv.abm1444

    PubMed

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  • Role of microglia in blood pressure and respiratory responses to acute hypoxic exposure in rats 査読

    Masashi Yoshizawa, Isato Fukushi, Kotaro Takeda, Yosuke Kono, Yohei Hasebe, Keiichi Koizumi, Keiko Ikeda, Mieczyslaw Pokorski, Takako Toda, Yasumasa Okada

    The Journal of Physiological Sciences   72 ( 1 )   2022年

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Springer Science and Business Media LLC  

    Abstract

    Microglia modulate cardiorespiratory activities during chronic hypoxia. It has not been clarified whether microglia are involved in the cardiorespiratory responses to acute hypoxia. Here we investigated this issue by comparing cardiorespiratory responses to two levels of acute hypoxia (13% O2 for 4 min and 7% O2 for 5 min) in conscious unrestrained rats before and after systemic injection of minocycline (MINO), an inhibitor of microglia activation. MINO increased blood pressure but not lung ventilation in the control normoxic condition. Acute hypoxia stimulated cardiorespiratory responses in MINO-untreated rats. MINO failed to significantly affect the magnitude of hypoxia-induced blood pressure elevation. In contrast, MINO tended to suppress the ventilatory responses to hypoxia. We conclude that microglia differentially affect cardiorespiratory regulation depending on the level of blood oxygenation. Microglia suppressively contribute to blood pressure regulation in normoxia but help maintain ventilatory augmentation in hypoxia, which underscores the dichotomy of central regulatory pathways for both systems.

    DOI： 10.1186/s12576-022-00848-y

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    その他リンク： https://link.springer.com/article/10.1186/s12576-022-00848-y/fulltext.html

  • 呼吸リズムにおける脳性ナトリウム利尿ペプチドとデクスメデトミジンの作用

    香月 姿乃, 鬼丸 洋, 池田 啓子, 土肥 謙二, 泉崎 雅彦

    日本救急医学会雑誌   32 ( 12 )   1743 - 1743   2021年11月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(一社)日本救急医学会  

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  • Effects of acetylcholine on hypoglossal and C4 nerve activity in brainstem-spinal cord preparations from newborn rat. 国際誌

    Shino Katsuki, Keiko Ikeda, Hiroshi Onimaru, Kenji Dohi, Masahiko Izumizaki

    Respiratory physiology & neurobiology   293   103737 - 103737   2021年11月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Effects of acetylcholine (ACh) on respiratory activity have been an intriguing theme especially in relation to central chemoreception and the control of hypoglossal nerve activity. We studied the effects of ACh on hypoglossal and phrenic (C4) nerve activities and inspiratory and pre-inspiratory neurons in the rostral ventrolateral medulla in brainstem-spinal cord preparations from newborn rats. ACh application increased respiratory rhythm, decreased inspiratory hypoglossal and C4 nerve burst amplitude, and enhanced pre-inspiratory hypoglossal activity. ACh induced membrane depolarization of pre-inspiratory neurons that might be involved in facilitation of respiratory rhythm by ACh. Effects of ACh on hypoglossal and C4 nerve activity were partially reversed by a nicotinic receptor blocker, mecamylamine. Further application of a muscarinic receptor antagonist, oxybutynin, resulted in slight increase of hypoglossal (but not C4) burst amplitude. Thus, ACh induced different effects on hypoglossal and C4 nerve activity in the brainstem-spinal cord preparation.

    DOI： 10.1016/j.resp.2021.103737

    PubMed

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  • 孤束核のPhox2b陽性ニューロンは吸啜リズムの発現に必須である(Phox2b-positive neurons located in the solitary nucleus is essential to trigger sucking)

    Iizuka Makito, Ikeda Keiko, Igarashi Hiroyuki, Kobayashi Kazuto, Onimaru Hiroshi, Izumizaki Masahiko

    The Journal of Physiological Sciences   71 ( Suppl.1 )   165 - 165   2021年8月

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    記述言語：英語   出版者・発行元：(一社)日本生理学会  

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  • Decreased content of ascorbic acid (Vitamin C) in the brain of knockout mouse models of Na+,K+-ATPase-related neurologic disorders

    Keiko Ikeda, Adriana A. Tienda, Fiona E. Harrison, Kiyoshi Kawakami

    PLoS ONE   16 ( 2 )   2021年2月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Public Library of Science  

    DOI： 10.1371/journal.pone.0246678

    Scopus

    PubMed

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  • Optogenetic Approach to Local Neuron Network Analysis of the Medullary Respiratory Center. 国際誌

    Hiroshi Onimaru, Keiko Ikeda

    Advances in experimental medicine and biology   1293   449 - 458   2021年

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Using an optogenetic approach, we analyzed a local neuron network of the respiratory center in the medulla of a brainstem-spinal cord preparation isolated from neonatal rat. We developed a transgenic (Tg) rat line in which Phox2b-positive cells expressed archaerhodopsin-3 (Arch) or one of the step-function channelrhodopsin variants (ChRFR) under the control of Phox2b promoter-enhancer regions. Then, in en bloc preparations from 0- to 2-day-old Tg neonatal rats, we analyzed membrane potential changes of medullary respiratory-related neurons in response to photostimulation of the rostral ventral medulla. The photostimulation-induced inhibition or facilitation of the respiratory rhythm in Arch-expressing or ChRFR-expressing Tg rat preparations, respectively. Selective photoactivation of Phox2b-positive neurons expressing ChRFR in the rostral ventrolateral medulla of a neonatal rat en bloc preparation induced membrane potential changes of respiratory-related neurons that were dependent on heterogeneous properties of synaptic connections in the respiratory center. We concluded that the optogenetic approach is a powerful method of verifying a hypothetical model of local networks among respiratory-related neurons in the rostral ventrolateral medulla of neonatal rat.

    DOI： 10.1007/978-981-15-8763-4_29

    PubMed

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  • Characteristics of cortical spreading depression and c-Fos expression in transgenic mice having a mutation associated with familial hemiplegic migraine 2. 国際誌

    Chunhua Tang, Miyuki Unekawa, Mamoru Shibata, Yutaka Tomita, Yoshikane Izawa, Hiroki Sugimoto, Keiko Ikeda, Kiyoshi Kawakami, Norihiro Suzuki, Jin Nakahara

    Cephalalgia : an international journal of headache   40 ( 11 )   1177 - 1190   2020年10月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    BACKGROUND: Cortical spreading depression is thought to be the underlying mechanism of migraine aura. In 2006, three relatives having the point mutation E700K in ATP1A2 exon 15 were diagnosed with familial hemiplegic migraine 2 characterized by complicated forms of aura. Here, we generated a transgenic mouse model having the human E700K mutation in the Atp1a2 orthologous gene. OBJECTIVE: To investigate the characteristics of cortical spreading depression in a mouse model with E700K mutation in the Atp1a2. METHODS: Cortical spreading depression was induced by applying stepwise increases of KCl concentration or electrical stimulation intensity to C57BL/6J-Tg(Atp1a2*E700K)9151Kwk mice (Tg, both sexes) and corresponding wild-type animals. Under urethane anesthesia, the responsiveness and threshold to cortical spreading depression were examined and the distribution of c-Fos expression, a neuronal activity marker, was immunohistochemically determined. RESULTS: Overall, Tg mice showed significantly faster propagation velocity (p < 0.01) and longer full-width-at-half-maximum (p < 0.01) than wild-type animals, representing a slower recovery from direct current potential deflection. The cortical spreading depression threshold tended to be lower in Tg, especially in females. c-Fos-positive cells were significantly enhanced in the ipsilateral somatosensory cortex, piriform cortex, amygdala and striatum (each p < 0.05 vs. contralateral side). Numbers of c-Fos positive cells were significantly higher in the ipsilateral amygdala of Tg, as compared with wild-type animals (p < 0.01). CONCLUSION: The effect of cortical spreading depression may be greater in E700K transgenic mice than that in wild-type animals, while the threshold for cortical spreading depression shows little change. Higher c-Fos expression in the amygdala may indicate alterations of the limbic system in Tg, suggesting an enhanced linkage between cortical spreading depression and amygdala connectivity in familial hemiplegic migraine 2 patients.

    DOI： 10.1177/0333102420929028

    PubMed

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  • Optogenetic Analysis of Respiratory Neuronal Networks in the Ventral Medulla of Neonatal Rats Producing Channelrhodopsin in Phox2b-positive Cells 査読

    471 ( 11-12 )   2019年12月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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  • 家族性片麻痺性片頭痛2型のマウスモデルにおける皮質拡延性抑制の影響(Effects of cortical spreading depression in a mouse model of familial hemiplegic migraine 2)

    唐 春花, 畝川 美悠紀, 柴田 護, 冨田 裕, 伊澤 良兼, 杉本 大樹, 池田 啓子, 川上 潔, 鈴木 則宏, 中原 仁

    脳循環代謝   31 ( 1 )   110 - 110   2019年11月

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    記述言語：英語   出版者・発行元：(一社)日本脳循環代謝学会  

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  • Different impacts on brain function depending on the mode of delivery 査読

    Keiko Ikeda, Hiroshi Onimaru, Tohru Matsuura, Kiyoshi Kawakami

    Brain Research   1720   146289 - 146289   2019年10月

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    掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Elsevier {BV}  

    DOI： 10.1016/j.brainres.2019.06.008

    PubMed

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  • Responses to hypercapnia and hypoxia of neurons in the cardio-respiratory center of the ventral medulla of newborn rats

    Hiroshi Onimaru, Keiko Ikeda, Hiroyuki Igarashi, Hiromu Yawo, Kazuto Kobayashi, Satoru Arata, Kiyoshi Kawakami, Masahiko Izumizaki

    IBRO Reports   6   S409 - S409   2019年9月

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    掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Elsevier BV  

    DOI： 10.1016/j.ibror.2019.07.1303

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  • Structural and functional defects of the respiratory neural system in the medulla and spinal cord of Pax6 mutant rats. 査読 国際誌

    Ikeda K, Onimaru H, Inada H, Tien Lin S, Arata S, Osumi N

    Brain research bulletin   152   107 - 116   2019年7月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1016/j.brainresbull.2019.07.007

    PubMed

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  • Analysis of the neuronal network of the medullary respiratory center in transgenic rats expressing archaerhodopsin-3 in Phox2b-expressing cells. 査読 国際誌

    Ikeda K, Kaneko R, Yanagawa Y, Ogawa M, Kobayashi K, Arata S, Kawakami K, Onimaru H

    Brain research bulletin   144   39 - 45   2019年1月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1016/j.brainresbull.2018.11.005

    PubMed

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  • Targeted expression of step-function opsins in transgenic rats for optogenetic studies 査読

    Hiroyuki Igarashi, Keiko Ikeda, Hiroshi Onimaru, Ryosuke Kaneko, Kyo Koizumi, Kaoru Beppu, Kayo Nishizawa, Yukari Takahashi, Fusao Kato, Ko Matsui, Kazuto Kobayashi, Yuchio Yanagawa, Shin-Ichi Muramatsu, Toru Ishizuka, Hiromu Yawo

    Scientific Reports   8 ( 1 )   5435   2018年12月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Nature Publishing Group  

    DOI： 10.1038/s41598-018-23810-8

    Scopus

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  • Expressions of VGLUT1/2 in the inspiratory interneurons and GAD65/67 in the inspiratory Renshaw cells in the neonatal rat upper thoracic spinal cord. 査読

    Iizuka M, Ikeda K, Onimaru H, Izumizaki M

    IBRO reports   5   24 - 32   2018年12月

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  • Na+,K+-ATPase α2サブユニット欠損マウスにおける大脳皮質拡延性抑制後の病態特性(Property of behavior after cortical spreading depression in Na+, K+-ATPase α2 subunit defective mice)

    唐 春花, 畝川 美悠紀, 柴田 護, 冨田 裕, 伊澤 良兼, 池田 啓子, 川上 潔, 鈴木 則宏, 中原 仁

    脳循環代謝   30 ( 1 )   142 - 142   2018年10月

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    記述言語：英語   出版者・発行元：(一社)日本脳循環代謝学会  

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  • The Expression of Galanin in the Parafacial Respiratory Group and its Effects on Respiration in Neonatal Rats 査読

    Tara G. Bautista, Angelina Y. Fong, Paul M. Pilowsky, Keiko Ikeda, Kiyoshi Kawakami, Darko Spirovski, Hiroshi Onimaru

    Neuroscience   384   1 - 13   2018年8月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Elsevier Ltd  

    DOI： 10.1016/j.neuroscience.2018.05.009

    Scopus

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  • Enhanced susceptibility to cortical spreading depression in two types of Na+,K+-ATPase α2 subunit-deficient mice as a model of familial hemiplegic migraine 2. 査読 国際誌

    Unekawa M, Ikeda K, Tomita Y, Kawakami K, Suzuki N

    Cephalalgia : an international journal of headache   38 ( 9 )   1515 - 1524   2018年8月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1177/0333102417738249

    PubMed

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  • Confocal calcium imaging analysis of respiratory-related burst activity in the parafacial region 査読

    Hiroshi Onimaru, Shiro Nakamura, Keiko Ikeda, Kiyoshi Kawakami, Tomio Inoue

    Brain Research Bulletin   139   16 - 20   2018年5月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Elsevier Inc.  

    DOI： 10.1016/j.brainresbull.2018.01.013

    Scopus

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  • Atp1a3 deficient heterozygous mice show lower rank in the hierarchy and altered social behavior. 査読

    Sugimoto H, Ikeda K, Kawakami K

    Genes, brain, and behavior   17 ( 5 )   e12435   2017年10月

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  • DISTINCTIVE FEATURES OF PHOX2B-EXPRESSING NEURONS IN THE RAT RETICULAR FORMATION DORSAL TO THE TRIGEMINAL MOTOR NUCLEUS 査読

    Kouta Nagoya, Shiro Nakamura, Keiko Ikeda, Hiroshi Onimaru, Atsushi Yoshida, Kiyomi Nakayama, Ayako Mochizuki, Masaaki Kiyomoto, Fumihiko Sato, Kiyoshi Kawakami, Koji Takahashi, Tomio Inoue

    NEUROSCIENCE   358   211 - 226   2017年9月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1016/j.neuroscience.2017.06.035

    Web of Science

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  • Knockout of sodium pump α3 subunit gene (Atp1a3-/-) results in perinatal seizure and defective respiratory rhythm generation. 査読

    Ikeda K, Onimaru H, Kawakami K

    Brain research   1666   27 - 37   2017年7月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1016/j.brainres.2017.04.014

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  • Effects of a TRPV1 agonist capsaicin on respiratory rhythm generation in brainstem-spinal cord preparation from newborn rats 査読

    Mariho Tani, Sayumi Kotani, Chikara Hayakawa, Shih-Tien Lin, Saki Irie, Keiko Ikeda, Kiyoshi Kawakami, Hiroshi Onimaru

    PFLUGERS ARCHIV-EUROPEAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY   469 ( 2 )   327 - 338   2017年2月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1007/s00424-016-1912-8

    Web of Science

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  • The respiratory control mechanisms in the brainstem and spinal cord: integrative views of the neuroanatomy and neurophysiology 査読

    Keiko Ikeda, Kiyoshi Kawakami, Hiroshi Onimaru, Yasumasa Okada, Shigefumi Yokota, Naohiro Koshiya, Yoshitaka Oku, Makito Iizuka, Hidehiko Koizumi

    JOURNAL OF PHYSIOLOGICAL SCIENCES   67 ( 1 )   45 - 62   2017年1月

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  • A novel reporter rat strain that conditionally expresses the bright red fluorescent protein tdTomato 査読

    Hiroyuki Igarashi, Kyo Koizumi, Ryosuke Kaneko, Keiko Ikeda, Ryo Egawa, Yuchio Yanagawa, Shin-Ichi Muramatsu, Hiroshi Onimaru, Toru Ishizuka, Hiromu Yawo

    PLoS ONE   11 ( 5 )   e0155687   2016年5月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Public Library of Science  

    DOI： 10.1371/journal.pone.0155687

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  • Activation of Six1 Expression in Vertebrate Sensory Neurons 査読

    Shigeru Sato, Hiroshi Yajima, Yasuhide Furuta, Keiko Ikeda, Kiyoshi Kawakami

    PLOS ONE   10 ( 8 )   e0136666   2015年8月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1371/journal.pone.0136666

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  • Long-lasting facilitation of respiratory rhythm by treatment with TRPA1 agonist, cinnamaldehyde 査読

    Mariho Tani, Itaru Yazawa, Keiko Ikeda, Kiyoshi Kawakami, Hiroshi Onimaru

    JOURNAL OF NEUROPHYSIOLOGY   114 ( 2 )   989 - 998   2015年8月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1152/jn.00282.2015

    Web of Science

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  • A Phox2b BAC Transgenic Rat Line Useful for Understanding Respiratory Rhythm Generator Neural Circuitry 査読

    Keiko Ikeda, Masanori Takahashi, Shigeru Sato, Hiroyuki Igarashi, Toru Ishizuka, Hiromu Yawo, Satoru Arata, E. Michelle Southard-Smith, Kiyoshi Kawakami, Hiroshi Onimaru

    PLOS ONE   10 ( 7 )   e0132475   2015年7月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1371/journal.pone.0132475

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  • Effects of ouabain on respiratory rhythm generation in brainstem-spinal cord preparation from newborn rats and in decerebrate and arterially perfused in situ preparation from juvenile rats. 査読 国際誌

    Tsuzawa, K, Yazawa, I, Shakuo, T, Ikeda, K, Kawakami, K

    Neuroscience   286   404 - 411   2015年1月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1016/j.neuroscience.2014.12.006

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  • Heterozygous mice deficient in Atp1a3 exhibit motor deficits by chronic restraint stress 査読

    Hiroki Sugimoto, Keiko Ikeda, Kiyoshi Kawakami

    BEHAVIOURAL BRAIN RESEARCH   272   100 - 110   2014年10月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1016/j.bbr.2014.06.048

    Web of Science

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  • Six1 is a key regulator of the developmental and evolutionary architecture of sensory neurons in craniates 査読

    Hiroshi Yajima, Makoto Suzuki, Haruki Ochi, Keiko Ikeda, Shigeru Sato, Ken-ichi Yamamura, Hajime Ogino, Naoto Ueno, Kiyoshi Kawakami

    BMC BIOLOGY   12   40   2014年5月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1186/1741-7007-12-40

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  • Cytoarchitecture and CO2 Sensitivity of Phox2b-Positive Parafacial Neurons in the Newborn Rat Medulla 査読

    Hiroshi Onimaru, Keiko Ikeda, Tani Mariho, Kiyoshi Kawakami

    CENTRAL NERVOUS SYSTEM CONTROL OF RESPIRATION   209   57 - 71   2014年

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    記述言語：英語   掲載種別：論文集(書籍)内論文  

    DOI： 10.1016/B978-0-444-63274-6.00004-7

    Web of Science

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  • Enhanced inhibitory neurotransmission in the cerebellar cortex of Atp1a3-deficient heterozygous mice. 査読 国際誌

    Keiko Ikeda, Shin'Ichiro Satake, Tatsushi Onaka, Hiroki Sugimoto, Naoki Takeda, Keiji Imoto, Kiyoshi Kawakami

    The Journal of physiology   591 ( 13 )   3433 - 49   2013年7月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Dystonia is characterized by excessive involuntary and prolonged simultaneous contractions of both agonist and antagonist muscles. Although the basal ganglia have long been proposed as the primary region, recent studies indicated that the cerebellum also plays a key role in the expression of dystonia. One hereditary form of dystonia, rapid-onset dystonia with parkinsonism (RDP), is caused by loss of function mutations of the gene for the Na pump α3 subunit (ATP1A3). Little information is available on the affected brain regions and mechanism for dystonia by the mutations in RDP. The Na pump is composed of α and β subunits and maintains ionic gradients of Na(+) and K(+) across the cell membrane. The gradients are utilized for neurotransmitter reuptake and their alteration modulates neural excitability. To provide insight into the molecular aetiology of RDP, we generated and analysed knockout heterozygous mice (Atp1a3(+/-)). Atp1a3(+/-) showed increased symptoms of dystonia that is induced by kainate injection into the cerebellar vermis. Atp1a3 mRNA was highly expressed in Purkinje cells and molecular-layer interneurons, and its product was concentrated at Purkinje cell soma, the site of abundant vesicular γ-aminobutyric acid transporter (VGAT) signal, suggesting the presynaptic localization of the α3 subunit in the inhibitory synapse. Electrophysiological studies showed that the inhibitory neurotransmission at molecular-layer interneuron-Purkinje cell synapses was enhanced in Atp1a3(+/-) cerebellar cortex, and that the enhancement originated via a presynaptic mechanism. Our results shed light on the role of Atp1a3 in the inhibitory synapse, and potential involvement of inhibitory synaptic dysfunction for the pathophysiology of dystonia.

    DOI： 10.1113/jphysiol.2012.247817

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  • Regulation of Six1 expression by evolutionarily conserved enhancers in tetrapods 査読

    Shigeru Sato, Keiko Ikeda, Go Shioi, Kazuki Nakao, Hiroshi Yajima, Kiyoshi Kawakami

    DEVELOPMENTAL BIOLOGY   368 ( 1 )   95 - 108   2012年8月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1016/j.ydbio.2012.05.023

    Web of Science

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  • RELATIONSHIP BETWEEN THE DISTRIBUTION OF THE PAIRED-LIKE HOMEOBOX GENE (PHOX2B) EXPRESSING CELLS AND BLOOD VESSELS IN THE PARAFACIAL REGION OF THE VENTRAL MEDULLA OF NEONATAL RATS 査読

    H. Onimaru, K. Ikeda, K. Kawakami

    NEUROSCIENCE   212   131 - 139   2012年6月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1016/j.neuroscience.2012.03.037

    Web of Science

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  • Postsynaptic mechanisms of CO2 responses in parafacial respiratory neurons of newborn rats 査読

    Hiroshi Onimaru, Keiko Ikeda, Kiyoshi Kawakami

    JOURNAL OF PHYSIOLOGY-LONDON   590 ( 7 )   1615 - 1624   2012年4月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1113/jphysiol.2011.222687

    Web of Science

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  • Development of gustatory papillae in the absence of Six1 and Six4 査読

    Yuko Suzuki, Keiko Ikeda, Kiyoshi Kawakami

    JOURNAL OF ANATOMY   219 ( 6 )   710 - 721   2011年12月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1111/j.1469-7580.2011.01435.x

    Web of Science

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  • Menthol inhibits the respiratory rhythm in brainstem preparations of the newborn rats 査読

    Mariho Tani, Hiroshi Onimaru, Keiko Ikeda, Kiyoshi Kawakami, Ikuo Homma

    NEUROREPORT   21 ( 17 )   1095 - 1099   2010年12月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1097/WNR.0b013e3283405bad

    Web of Science

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  • Opn5 is a UV-sensitive bistable pigment that couples with Gi subtype of G protein 査読

    Takahiro Yamashita, Hideyo Ohuchi, Sayuri Tomonari, Keiko Ikeda, Kazumi Sakai, Yoshinori Shichida

    PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA   107 ( 51 )   22084 - 22089   2010年12月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1073/pnas.1012498107

    Web of Science

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  • Expression of Six1 and Six4 in mouse taste buds 査読

    Yuko Suzuki, Keiko Ikeda, Kiyoshi Kawakami

    JOURNAL OF MOLECULAR HISTOLOGY   41 ( 4-5 )   205 - 214   2010年10月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1007/s10735-010-9280-8

    Web of Science

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  • Six family genes control the proliferation and differentiation of muscle satellite cells 査読

    Hiroshi Yajima, Norio Motohashi, Yusuke Ono, Shigeru Sato, Keiko Ikeda, Satoru Masuda, Erica Yada, Hironori Kanesaki, Yuko Miyagoe-Suzuki, Shin'ichi Takeda, Kiyoshi Kawakami

    EXPERIMENTAL CELL RESEARCH   316 ( 17 )   2932 - 2944   2010年10月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1016/j.yexcr.2010.08.001

    Web of Science

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  • Conserved expression of mouse Six1 in the pre-placodal region (PPR) and identification of an enhancer for the rostral PPR 査読

    Shigeru Sato, Keiko Ikeda, Go Shioi, Haruki Ochi, Hajime Ogino, Hiroshi Yajima, Kiyoshi Kawakami

    DEVELOPMENTAL BIOLOGY   344 ( 1 )   158 - 171   2010年8月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1016/j.ydbio.2010.04.029

    Web of Science

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  • Phox2b Expressing Neurons in the Most Rostral Medulla of Newborn Rats 査読

    Hiroshi Onimaru, Keiko Ikeda, Kiyoshi Kawakami

    NEW FRONTIERS IN RESPIRATORY CONTROL   669   87 - 90   2010年

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1007/978-1-4419-5692-7_18

    Web of Science

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  • Six1 is indispensable for production of functional progenitor cells during olfactory epithelial development 査読

    Keiko Ikeda, Ryoichiro Kageyama, Yuko Suzuki, Kiyoshi Kawakami

    INTERNATIONAL JOURNAL OF DEVELOPMENTAL BIOLOGY   54 ( 10 )   1453 - 1464   2010年

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1387/ijdb.093041ki

    Web of Science

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  • Six1 is essential for generating pioneer neurons, differentiation of olfactory sensory neurons, and production of sustentacular cell progenitors in olfactory epithelium. 査読

    Ikeda K, Ando Z, Ookawara S, Sato S, Kageyama R, Kawakami K

    Dev. Biol. 311, 53-68.   2007年

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    記述言語：英語  

    DOI： 10.1016/j.ydbio.2007.08.020

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  • Immobilization of diverse foreign proteins in viral polyhedra and potential application for protein microarrays 査読

    K Ikeda, H Nakazawa, A Shimo-Oka, K Ishio, S Miyata, Y Hosokawa, S Matsumura, H Masuhara, S Belloncik, R Alain, N Goshima, N Nomura, K Morigaki, A Kawai, T Kuroita, B Kawakami, Y Endo, H Mori

    PROTEOMICS   6 ( 1 )   54 - 66   2006年1月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1002/pmic.200500022

    Web of Science

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  • [Novel function of sodium pump]. 査読

    Ikeda K, Onimaru H, Kawakami K

    Tanpakushitsu kakusan koso. Protein, nucleic acid, enzyme   50 ( 5 )   434 - 439   2005年5月

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  • SP1 AND AN E-BOX BINDING-PROTEIN REGULATE NA+/K+-ATPASE ALPHA-2-SUBUNIT GENE 査読

    K IKEDA, K NAGANO, K KAWAKAMI

    SODIUM PUMP   33 - 36   1994年

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（国際会議プロシーディングス）  

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  • TRANSCRIPTION FACTORS REGULATING THE NA+/K+-ATPASE GENES 査読

    K KAWAKAMI, Y SUZUKIYAGAWA, Y WATANABE, K IKEDA, K NAGANO

    SODIUM PUMP   1 - 10   1994年

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（国際会議プロシーディングス）  

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MISC

  • Enhanced susceptibility to cortical spreading depression and different degree in two-types of Na plus , K plus -ATPase alpha2 subunit-deficient mice

    Miyuki Unekawa, Keiko Ikeda, Yutaka Tomita, Kiyoshi Kawakami, Norihiro Suzuki

    CEPHALALGIA   37   204 - 204   2017年9月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

    Web of Science

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  • Relationship between distribution of Phox2b expressing neurons and capillary blood vessels in the parafacial region of the rostral ventrolateral medulla of rat

    Hiroshi Onimaru, Keiko Ikeda, Kiyoshi Kawakami

    NEUROSCIENCE RESEARCH   71   E160 - E161   2011年

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    記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

    DOI： 10.1016/j.neures.2011.07.693

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  • Developmental switch of primary sensory system from Rohon-Beard cells to Dorsal root ganglia

    Kiyoshi Kawakami, Hiroshi Yajima, Makoto Suzuki, Haruki Ochi, Keiko Ikeda, Shigeru Sato, Hajime Ogino, Naoto Ueno

    DEVELOPMENTAL BIOLOGY   344 ( 1 )   531 - 531   2010年8月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

    DOI： 10.1016/j.ydbio.2010.05.395

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  • Six1 is indispensable for production of functional apical and basal progenitors during olfactory epithelial development

    Keiko Ikeda, Ryoichiro Kageyama, Kiyoshi Kawakami

    DEVELOPMENTAL BIOLOGY   344 ( 1 )   498 - 498   2010年8月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

    DOI： 10.1016/j.ydbio.2010.05.301

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  • Regulatory role of Six1 in the development of taste papillae

    Yuko Suzuki, Keiko Ikeda, Kiyoshi Kawakami

    CELL AND TISSUE RESEARCH   339 ( 3 )   513 - 525   2010年3月

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  • Postsynaptic mechanisms of CO2 responses in parafacial neurons of newborn rats

    Hiroshi Onimaru, Keiko Ikeda, Kiyoshi Kawakami

    NEUROSCIENCE RESEARCH   68   E167 - E167   2010年

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    記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

    DOI： 10.1016/j.neures.2010.07.2315

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  • Regulatory role of Six1 in the development of taste papillae.

    Yuko Suzuki, Keiko Ikeda, Kiyoshi Kawakami

    Cell Tissue Res in press   339 ( 3 )   513 - 525   2010年

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  • Phox2b, RTN/pFRG neurons and respiratory rhythmogenesis

    Hiroshi Onimaru, Keiko Ikeda, Kiyoshi Kawakami

    RESPIRATORY PHYSIOLOGY & NEUROBIOLOGY   168 ( 1-2 )   13 - 18   2009年8月

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  • Preplacodal region marked by Six1 in mice

    Keiko Ikeda, Kiyoshi Kawakami

    DEVELOPMENTAL BIOLOGY   331 ( 2 )   458 - 459   2009年7月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

    DOI： 10.1016/j.ydbio.2009.05.271

    Web of Science

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  • Identification and characterization of Six1 enhancers

    Kiyoshi Kawakami, Shigeru Sato, Keiko Ikeda, Hiroshi Kiyonari

    DEVELOPMENTAL BIOLOGY   331 ( 2 )   520 - 521   2009年7月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

    DOI： 10.1016/j.ydbio.2009.05.498

    Web of Science

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  • CO(2)-Sensitive Preinspiratory Neurons of the Parafacial Respiratory Group Express Phox2b in the Neonatal Rat

    Hiroshi Onimaru, Keiko Ikeda, Kiyoshi Kawakami

    JOURNAL OF NEUROSCIENCE   28 ( 48 )   12845 - 12850   2008年11月

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  • Multiple Evolutionarily Conserved Enhancers Control Expression of Eya1

    Tadashi Ishihara, Shigeru Sato, Keiko Ikeda, Hiroshi Yajima, Kiyoshi Kawakami

    DEVELOPMENTAL DYNAMICS   237 ( 11 )   3142 - 3156   2008年11月

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  • Differential expression of Eya1 and Eya2 during chick early embryonic development

    Tadashi Ishihara, Keiko Ikeda, Shigeru Sato, Hiroshi Yajima, Kiyoshi Kawakami

    GENE EXPRESSION PATTERNS   8 ( 5 )   357 - 367   2008年5月

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  • Early neurogenesis in the development of olfactory epithelium

    Keiko Ikeda, Kiyoshi Kawakami

    NEUROSCIENCE RESEARCH   61   S23 - S23   2008年

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    記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

    Web of Science

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  • Six1 is essential for early neurogenesis in the development of olfactory epithelium

    Keiko Ikeda, Shigeo Ookawara, Shigeru Sato, Zen-ichi Ando, Ryoichiro Kageyama, Kiyoshi Kawakami

    DEVELOPMENTAL BIOLOGY   311 ( 1 )   53 - 68   2007年11月

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  • Defective interaction between dual oscillators for respiratory rhythm generation in Na+, K+-ATPase α2 subunit-deficient mice

    Hiroshi Onimaru, Keiko Ikeda, Kiyoshi Kawakami

    Journal of Physiology   584 ( 1 )   271 - 284   2007年10月

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  • Defective interaction between dual oscillators for respiratory rhythm generation in Na+,K+-ATPase alpha 2 subunit-deficient mice

    Hiroshi Onimaru, Keiko Ikeda, Kiyoshi Kawakami

    JOURNAL OF PHYSIOLOGY-LONDON   584 ( 1 )   271 - 284   2007年10月

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  • Roles of Six1 and Six4 in development of cranial ganglia

    M. Yamakado, Z. -Ic. Ando, K. Kawakami, K. Ikeda

    INTERNATIONAL JOURNAL OF DEVELOPMENTAL NEUROSCIENCE   24 ( 8 )   510 - 510   2006年12月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

    DOI： 10.1016/j.ijdevneu.2006.09.098

    Web of Science

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  • Six1 is a key regulator of multiple cell type differentiation in olfactory epithelium

    K. Ikeda, Z. -Ic. Ando, R. Kageyama, K. Kawakami

    INTERNATIONAL JOURNAL OF DEVELOPMENTAL NEUROSCIENCE   24 ( 8 )   510 - 510   2006年12月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

    DOI： 10.1016/j.ijdevneu.2006.09.097

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  • Six1 and Six4 promote survival of sensory neurons during early trigeminal gangliogenesis

    Yoshiyuki Konishi, Keiko Ikeda, Yoichiro Iwakura, Kiyoshi Kawakami

    Brain Research   1116 ( 1 )   93 - 102   2006年10月

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  • Six1 and Six4 promote survival of sensory neurons during early trigeminal gangliogenesis

    Yoshiyuki Konishi, Keiko Ikeda, Yoichiro Iwakura, Kiyoshi Kawakami

    BRAIN RESEARCH   1116   93 - 102   2006年10月

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  • Role of homeodomain transcription factor Six1 in olfactory sensory neuron development

    Keiko Ikeda, Zen-ichi Ando, Shigeo Oowakara, Kiyoshi Kawakami

    DEVELOPMENTAL BIOLOGY   295 ( 1 )   408 - 408   2006年7月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

    DOI： 10.1016/j.ydbio.2006.04.252

    Web of Science

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  • Role of homeobox transcription factor Six1 in mouse basal development

    K Ikeda, ZI Ando, S Ookawara, K Kawakami

    CHEMICAL SENSES   31 ( 1 )   J21 - J21   2006年1月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

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  • MODULATION OF NEURAL ACTIVITIES BY Na, K-ATPase alpha 2 SUBUNIT THROUGH FUNCTIONAL COUPLING WITH TRANSPORTERS

    Kiyoshi Kawakami, Keiko Ikeda

    CELLULAR AND MOLECULAR BIOLOGY   52 ( 8 )   92 - 96   2006年

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    記述言語：英語  

    DOI： 10.1170/T766

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  • Hyperphagia and obesity in Na,K-ATPase alpha 2 subunit-defective mice

    K Kawakami, T Onaka, M Iwase, Homma, I, K Ikeda

    OBESITY RESEARCH   13 ( 10 )   1661 - 1671   2005年10月

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    記述言語：英語  

    Web of Science

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  • Slc12a2 is a direct target of two closely related homeobox proteins, Six1 and Six4.

    Ando Z, Sato S, Ikeda K, Kawakami K

    FEBS   272 ( 12 )   3026 - 3041   2005年

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  • Slc12a2 is a direct target of two closely related homeobox proteins, Six1 and Six4. FEBS(Ando Z, Sato S, Ikeda K, Kawakami K)(Academic Journal、2005)272/,3026-3041

    Ando Z, Sato S, Ikeda K, Kawakami K

    FEBS   272 ( 12 )   3026 - 3041   2005年

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  • Malfunction of respiratory-related neuronal activity in Na(+), K(+)-ATPase alpha 2 subunit-deficient mice is attributable to abnormal Cl(-) homeostasis in brainstem neurons

    K Ikeda, H Onimaru, J Yamada, K Inoue, S Ueno, T Onaka, H Toyoda, A Arata, T Ishikawa, MM Taketo, A Fukuda, K Kawakami

    JOURNAL OF NEUROSCIENCE   24 ( 47 )   10693 - 10701   2004年11月

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  • Malfunction of respiratory-related neuronal activity in Na+,K+-ATPase ｱ2 subunit-deficient mice is attributable to abnormal Cl- homeostasis in brainstem neurons.

    Ikeda K, Onimaru H, Yamada J, Inoue K, Ueno S, Onaka T, Toyoda H, Arata A, Ishikawa TO, Taketo MM, Fukuda A, Kawakami K

    J. Neuroscience   24 ( 47 )   10693 - 10701   2004年11月

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  • Lack of respiratory neural network in sodium pump alpha2 subunit-deficient mice

    K Ikeda, K Kawakami

    DEVELOPMENTAL BIOLOGY   271 ( 2 )   592 - 592   2004年7月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

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  • Roles of Six1 in patterning of otic and nasal primordia.

    K Kawakami, K Nakamura, H Ozaki, S Sato, K Ikeda

    DEVELOPMENTAL BIOLOGY   271 ( 2 )   586 - 587   2004年7月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

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  • Six1 controls patterning of the mouse otic vesicle

    H Ozaki, K Nakamura, J Funahashi, K Ikeda, G Yamada, H Tokano, H Okamura, K Kitamura, S Muto, H Kotaki, K Sudo, R Horai, Y Iwakura, K Kawakami

    DEVELOPMENT   131 ( 3 )   551 - 562   2004年2月

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  • Facilitative role of endogenous oxytocin in noradrenaline release in the rat supraoptic nucleus

    T Onaka, K Ikeda, T Yamashita, K Honda

    EUROPEAN JOURNAL OF NEUROSCIENCE   18 ( 11 )   3018 - 3026   2003年12月

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  • Degeneration of the amygdala/piriform cortex and enhanced fear/anxiety behaviors in sodium pump alpha 2 subunit (Atp1a2)-deficient mice

    K Ikeda, T Onaka, M Yamakado, J Nakai, T Ishikawa, MM Taketo, K Kawakami

    JOURNAL OF NEUROSCIENCE   23 ( 11 )   4667 - 4676   2003年6月

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    記述言語：英語  

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  • Degeneration of the amygdala /piriform cortex and enhanced fear/anxiety behaviors in sodium pump a2 subunit (Atp1a2) deficient mice.

    Ikeda K, Onaka T, Yamakado M, Nakai J, Ishikawa T, Taketo MM, Kawakami K

    J. Neurosci.   23   4667 - 4676   2003年

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  • Molecular interaction and synergistic activation of a promoter by Six, Eya, and Dach proteins mediated through CREB binding protein

    K Ikeda, Y Watanabe, H Ohto, K Kawakami

    MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY   22 ( 19 )   6759 - 6766   2002年10月

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  • The H1 and H2 regions of the activation domain of herpes simplex virion protein 16 stimulate transcription through distinct molecular mechanisms

    K Ikeda, T Stuehler, M Meisterernst

    GENES TO CELLS   7 ( 1 )   49 - 58   2002年1月

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  • Impaired interactions between mouse Eya1 harboring mutations found in patients with branchio-oto-renal syndrome and Six, Dach, and G proteins

    H Ozaki, Y Watanabe, K Ikeda, K Kawakami

    JOURNAL OF HUMAN GENETICS   47 ( 3 )   107 - 116   2002年

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  • Fanconi anemia protein, FANCA, associates with BRG1, a component of the human SWI/SNF complex

    T Otsuki, Y Furukawa, K Ikeda, H Endo, T Yamashita, A Shinohara, A Iwamatsu, K Ozawa, JM Liu

    HUMAN MOLECULAR GENETICS   10 ( 23 )   2651 - 2660   2001年11月

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    記述言語：英語  

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  • Fanconi anemia protein, FANCA, associates with BRG1, a component of the human SWI/SNF complex.

    T Otsuki, Y Furukawa, K Ikeda, H Endo, T Yamashita, A Shinohara, A Iwamatsu, K Ozawa, JM Liu

    BLOOD   98 ( 11 )   782A - 783A   2001年11月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

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  • Six family genes - structure and function as transcription factors and their roles in development

    K Kawakami, S Sato, H Ozaki, K Ikeda

    BIOESSAYS   22 ( 7 )   616 - 626   2000年7月

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    記述言語：英語   掲載種別：書評論文，書評，文献紹介等  

    DOI： 10.1002/1521-1878(200007)22:7<616::AID-BIES4>3.0.CO;2-R

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  • Activation domain-specific and general transcription stimulation by native histone acetyltransferase complexes

    K Ikeda, DJ Steger, A Eberharter, JL Workman

    MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY   19 ( 1 )   855 - 863   1999年1月

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    記述言語：英語  

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  • Transcriptional activators direct histone acetyltransferase complexes to nucleosomes

    RT Utley, K Ikeda, PA Grant, J Cote, DJ Steger, A Eberharter, S John, JL Workman

    NATURE   394 ( 6692 )   498 - 502   1998年7月

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  • Tissue and developmental distribution of Six family gene products

    H Ohto, T Takizawa, T Saito, M Kobayashi, K Ikeda, K Kawakami

    INTERNATIONAL JOURNAL OF DEVELOPMENTAL BIOLOGY   42 ( 2 )   141 - 148   1998年3月

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    記述言語：英語  

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  • Involvement of negative cofactor NC2 in active repression by zinc finger-homeodomain transcription factor AREB6

    K Ikeda, JP Halle, G Stelzer, M Meisterernst, K Kawakami

    MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY   18 ( 1 )   10 - 18   1998年1月

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    記述言語：英語  

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  • Regulation of transcription by multisubunit complexes that alter nucleosome structure

    DJ Steger, RT Utley, PA Grant, S John, A Eberharter, J Cote, T Owen-Hughes, K Ikeda, JL Workman

    COLD SPRING HARBOR SYMPOSIA ON QUANTITATIVE BIOLOGY   63   483 - 491   1998年

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    記述言語：英語  

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  • In vivo footprinting analysis of the Na,K-ATPase alpha3 subunit gene promoter in rat cardiocytes

    Murakami Y, Ikeda K, Ikeda U, Shimada K, Kawakami K

    Jichi Medical School   20   35 - 43   1997年

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  • Cis-elements involved in differential expression of Na+-K+-ATPase alpha 2 subunit gene in muscle differentiation

    K Ikeda, K Kawakami

    BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-GENE STRUCTURE AND EXPRESSION   1308 ( 1 )   67 - 73   1996年7月

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    記述言語：英語  

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  • Structure, function and expression of a murine homeobox protein AREC3, a homologue of Drosophila sine oculis gene product, and implication in development

    K Kawakami, H Ohto, K Ikeda, RG Roeder

    NUCLEIC ACIDS RESEARCH   24 ( 2 )   303 - 310   1996年1月

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  • DNA-BINDING THROUGH DISTINCT DOMAINS OF ZINC-FINGER-HOMEODOMAIN PROTEIN AREB6 HAS DIFFERENT EFFECTS ON GENE-TRANSCRIPTION

    K IKEDA, K KAWAKAMI

    EUROPEAN JOURNAL OF BIOCHEMISTRY   233 ( 1 )   73 - 82   1995年10月

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  • POSSIBLE IMPLICATIONS OF SP1-INDUCED BENDING OF DNA ON SYNERGISTIC ACTIVATION OF TRANSCRIPTION

    K IKEDA, K NAGANO, K KAWAKAMI

    GENE   136 ( 1-2 )   341 - 343   1993年12月

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    記述言語：英語   掲載種別：記事・総説・解説・論説等（学術雑誌）  

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  • ANOMALOUS INTERACTION OF SP1 AND SPECIFIC BINDING OF AN E-BOX-BINDING PROTEIN WITH THE REGULATORY ELEMENTS OF THE NA,K-ATPASE ALPHA-2-SUBUNIT GENE PROMOTER

    K IKEDA, K NAGANO, K KAWAKAMI

    EUROPEAN JOURNAL OF BIOCHEMISTRY   218 ( 1 )   195 - 204   1993年11月

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  • ANALYSIS OF CIS-ELEMENTS AND TRANSACTING FACTORS OF NA, K-ATPASE ALPHA2 SUBUNIT GENE

    K IKEDA, K KAWAKAMI, K NAGANO

    JOURNAL OF CELLULAR BIOCHEMISTRY   161 - 161   1993年1月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

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  • FUNCTIONAL REORGANIZATION OF ADULT CAT SOMATOSENSORY CORTEX IS DEPENDENT ON NMDA RECEPTORS

    M KANO, K LINO, M KANO

    NEUROREPORT   2 ( 2 )   77 - 80   1991年2月

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    記述言語：英語  

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  • OPTOKINETIC RESPONSE OF CELLS IN THE NUCLEUS-RETICULARIS TEGMENTI PONTIS OF THE PIGMENTED RABBIT

    M KANO, K IINO, K MAEKAWA, MS KANO

    EXPERIMENTAL BRAIN RESEARCH   87 ( 2 )   239 - 244   1991年

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    記述言語：英語  

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受賞

  • 公正かつ公平な審査員

    2018年8月   日本学術振興会  

    池田 啓子

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  • 医学研究賞受賞

    2013年11月   兵庫県医師会  

    池田 啓子

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  • 学術研究助成賞受賞

    2010年5月   日本女医会  

    池田 啓子

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  • 国際細胞生物学会議第9回大会（開催地 ソウル）優秀ポスター賞

    2008年10月  

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  • 自治医科大学医学部 平成19年度 最優秀教員賞 受賞

    2007年  

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    受賞国：日本国

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  • 日本医師会医学研究奨励賞受賞

    2006年11月   日本医師会  

    池田 啓子

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  • 日本女性科学者の会奨励賞

    2005年6月  

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    受賞国：日本国

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  • 自治医科大学奨励賞（自治医科大学）受賞

    1999年4月  

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    受賞国：日本国

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  • 地域保健医療研究助成賞（地域医療振興財団）受賞

    1994年5月  

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    受賞国：日本国

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共同研究・競争的資金等の研究課題

  • Ｎａポンプ神経疾患の症状発現トリガー物質、アスコルビン酸が神経系に及ぼす基盤解明

    研究課題/領域番号：22K07377  2022年4月 - 2025年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    池田 啓子

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    配分額：4290000円 （ 直接経費：3300000円 、 間接経費：990000円 ）

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  • 延髄呼吸循環中枢ニューロンの低酸素受容の細胞・分子機構の解明

    研究課題/領域番号：22K06474  2022年4月 - 2025年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    鬼丸 洋, 池田 啓子

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    配分額：2600000円 （ 直接経費：2000000円 、 間接経費：600000円 ）

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  • 膵癌リンパ管侵襲の病態解明とそれを抑制する新規治療法の開発

    研究課題/領域番号：20K08364  2020年4月 - 2024年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    大城 久, 池田 啓子, 福嶋 敬宜, 仲矢 丈雄

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    配分額：4290000円 （ 直接経費：3300000円 、 間接経費：990000円 ）

    Stage IIの膵頭部原発浸潤性膵管癌の手術症例を後方視的に解析した．癌の最大割面におけるリンパ管侵襲の本数を免疫組織化学的に調べた．術前化学療法施行例（n=9）と術前化学療法未施行例（n=51）との間で，癌の最大割面におけるリンパ管侵襲本数に差があるか否かを検討した．その結果，術前化学療法施行例では未施行例に比べてリンパ管侵襲本数が有意に少ないことが明らかにされた(P<0.05，Mann-WhitneyのU検定)．

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  • Ｎａポンプ遺伝子変異を原因とする神経疾患の病態基盤としての酸化ストレス障害

    研究課題/領域番号：18K06968  2018年4月 - 2021年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    池田 啓子, 川上 潔

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    配分額：4550000円 （ 直接経費：3500000円 、 間接経費：1050000円 ）

    近年複数の神経疾患が、脳に高発現するNaポンプα2およびα3サブユニット遺伝子変異を原因とすることが判明した。しかし病態機序は未解明で有効な治療法は無い。予備的実験で、同遺伝子欠損マウス（病態モデルマウス）では脳内のアスコルビン酸量が有意に低下していることを見出した。本研究では① Naポンプ各αサブユニットとアスコルビン酸輸送体との機能共役、②病態モデルマウスの脳内酸化ストレス障害の有無、③ 各αサブユニットとアスコルビン酸輸送体の機能共役についての遺伝学的相互作用の有無の検証を行った。Naポンプαサブユニット遺伝子の変異を原因とする神経疾患の病態基盤の一端を明らかにした。

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  • 咀嚼運動と自律神経系のクロストークの解明

    研究課題/領域番号：17K19775  2017年6月 - 2019年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  挑戦的研究(萌芽)

    井上 富雄, 中山 希世美, 望月 文子, 鬼丸 洋, 中村 史朗, 池田 啓子

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    配分額：6370000円 （ 直接経費：4900000円 、 間接経費：1470000円 ）

    三叉神経運動核の上方には、咀嚼運動制御に関わる三叉神経上核と自律神経系の入力を受ける結合腕傍核が存在し、さらに自律神経系の発生に関わる転写因子Phox2bを持つニューロンが多数存在する。そこで本研究は、Phox2b陽性ニューロンの性質を調べた。その結果、Phox2b陽性ニューロンは、グルタミン酸作動性で、発火頻度が低かったが、Phox2b陰性ニューロンはGABAかグリシン作動性で、発火頻度が高かった。また、両者の約半数は出力を三叉神経運動核に送った。以上からPhox2b陽性と陰性ニューロンは正反対の性質を持ち、自律神経系の入力を受けて咀嚼運動の制御に関わる可能性が示唆された。

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  • 遺伝子改変マウスを用いたナトリウムポンプ病－家族性片麻痺性片頭痛２型－の病態解明

    研究課題/領域番号：26461284  2014年4月 - 2017年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    池田 啓子, 川上 潔, 佐竹 伸一郎

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    配分額：5070000円 （ 直接経費：3900000円 、 間接経費：1170000円 ）

    Naポンプα2サブユニットは脳（アストロサイトと海馬の錐体細胞）に高発現し，家族性片麻痺性偏頭痛2型(FHM2)の原因遺伝子である。常染色体優性遺伝形式のFMH2は痙攣や小脳症状を合併する。研究代表者はその病態解明と新しい治療法・治療薬の開発を目指し，α2サブユニット遺伝子ノックアウトマウスを用いて解剖・組織学的解析，電気生理学的解析を行った。ノックアウトマウスでは皮質拡延性抑制 (CSD)の誘発閾値が低い傾向が観察された。また，ヒトで見つかる遺伝子変異をマウス相同部位に導入したトランスジェニックマウス3種類の作成と，疾患モデルマウスとしてのスクリーニングを行い，今後の研究の基盤作りを試みた。

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  • Phox2b-EYFP及び光感受性イオンチャネル導入ラットを用いた呼吸中枢の解析

    研究課題/領域番号：25430012  2013年4月 - 2016年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    鬼丸 洋, 池田 啓子

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    配分額：4290000円 （ 直接経費：3300000円 、 間接経費：990000円 ）

    Phox2b遺伝子の発現制御領域下に蛍光タンパク質(EYFP)を発現させたトランスジェニック (Tg) ラットおよび，光感受性イオンチャネル(Arch)を発現させたTgラットを用いて，延髄呼吸中枢の神経回路の解析を行った．まず，TgラットにおいてEYFPが Phox2b陽性細胞に選択的に発現していること，Tgラットの新生児脳幹－脊髄標本の呼吸中枢神経活動は正常であること，pFRG内の多くのEYFP陽性細胞がPre-Iニューロンであることを確認した．さらにArchを発現したラットから摘出した脳幹－脊髄標本を用いて，オプトジェネティクスによる呼吸リズム形成神経機構の解析が有効であることを確認した．

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  • プラコードと神経堤の細胞間相互作用を司る分子基盤の解明

    研究課題/領域番号：23590224  2011年 - 2013年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    池田 啓子, 川上 潔

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    配分額：5460000円 （ 直接経費：4200000円 、 間接経費：1260000円 ）

    頭部末梢神経系は、脳神経と付随した感覚神経節・副交感神経節よりなる。頭部には加えて一対の特殊感覚器官がある。脊椎動物の発生初期に一過的に観察されるプラコードと神経堤細胞は、初期胚神経板と表皮の外胚葉ボーダー領域から生じる２つの細胞群で、上記構造の発生に関わる。先行研究で、Six1とSix4遺伝子はプラコードに特異的に発現し神経堤には発現しないが、同遺伝子欠損マウスでは両者の移動障害、分化障害、劇的なアポトーシスが観察され、両細胞間相互作用が器官形成に必須であることが示されていた。野生型および同遺伝子欠損マウス胚を用いてプラコードと神経堤の細胞間相互作用を担う分子とその作用機作解明を目的とした。

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  • 延髄中枢化学受容におけるPhox2b陽性ニューロンのCO2感受性のイオン機構

    研究課題/領域番号：22500296  2010年 - 2012年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    鬼丸 洋, 池田 啓子

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    配分額：3380000円 （ 直接経費：2600000円 、 間接経費：780000円 ）

    延髄吻側腹外側部のpFRG/Pre-Iニューロンを含むPhox2b陽性細胞は,呼吸調節における中枢化学受容器(特にCO2センサー)として働くと考えられている.本研究では,新生ラット摘出脳幹-脊髄標本を用いて,pFRG/Pre-I (Phox2b陽性)ニューロンの高CO2受容の神経機構を調べた.pFRG/Pre-I ニューロンは,シナプス前膜からの伝達物質放出などのカルシウム依存性機構の関与を遮断した後も高CO2に反応してカリウムチャネルの閉鎖を伴う膜の脱分極を引き起こした.これらのニューロンは脳内の毛細血管に密着して存在していた.また,カリウムチャネルとしてはTASK1,2,3のサブタイプが検討されたが,これらのK+チャネルは高CO2受容において主要なチャネルとしては働いていないことが確認された.本研究により,pFRG/Pre-I(Phox2b陽性)ニューロンは高CO2刺激を直接受容することが明らかになった.

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  • Naポンプα3サブユニット遺伝子の生体機能とジストニアパーキンソニズムの分子病態

    研究課題/領域番号：21590239  2009年 - 2011年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    川上 潔, 池田 啓子, 尾仲 達史

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    配分額：4680000円 （ 直接経費：3600000円 、 間接経費：1080000円 ）

    ジストニアは自分の意思に反して、筋肉の収縮や硬直が持続する病気である。遺伝性ジストニアであるDYT12はナトリウムポンプα3サブユニット遺伝子(ATP1A3)の機能喪失変異が原因である。DYT12の病態解明を目的にAtp1a3遺伝子欠損マウスを解析した。当該マウスはジストニアを引き起こしやすく、小脳の抑制性神経の伝達効率亢進が観察された。この結果から、Atp1a3の機能喪失が抑制性神経の機能に影響し、ジストニアを引き起こすと考えられた。

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  • 末梢神経系発生に関与するパイオニアニューロンの解析

    研究課題/領域番号：20590177  2008年 - 2010年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    池田 啓子

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    配分額：4680000円 （ 直接経費：3600000円 、 間接経費：1080000円 ）

    近年申請者がSix1ノックアウトホモマウスの解析を通じて発見・同定した嗅上皮発生初期に出現するパイオニアニューロンは、末梢神経系と中枢神経系が最初につながる場、すなわち上皮の一定の場所から軸索が最初に嗅球にむかって出て行く場を提供するものである。このパイオニアニューロンへの分化を司る遺伝子ネットワークを解明するために、野生型マウスとSix1ノックアウトホモマウスの嗅上皮(鼻プラコード)からRNAを抽出し、アレイ解析を行った。有意に差がある候補遺伝子が、100種類程度見つかり、in situ hybridizationにて、野生型での発現を確認した。そのうち嗅上皮で発現するものについてはホモマウスでの発現を確認し、有意に差があるもの10 数種類に絞りこみ、発生関連遺伝子数種について、該遺伝子ノックアウトマウス胚の供与を受け、解析を行った。さらに残りの発生関連遺伝子については、嗅上皮組織培養系を用いて解析した。レチノイン酸依存的に発現が誘導される遺伝子群数種が、ノックアウトホモマウスで発現が有意に上昇していたため、組織培養系で再現できるかどうかについて検証したが、明確な結果は出なかった。培養細胞を用いたリポーターアッセイでは、Six1のリポーター抑制効果は検出されなかった。ニワトリ胚を用いて、鼻プラコード、Epibranchial placodeのパイオニアニューロンの同定を、chick Six1遺伝子発現により同定し、嗅上皮発生後期の、Six1遺伝子の役割を同定し、発表した。

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  • 神経堤細胞由来器官の構築原理

    研究課題/領域番号：18390061  2006年 - 2008年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(B)

    川上 潔, 矢嶋 浩, 池田 啓子

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    配分額：17060000円 （ 直接経費：14600000円 、 間接経費：2460000円 ）

    神経堤細胞系譜がmRFP で特異的に標識されたマウスを構築できた。このマウスを用いてSix1/Six4 二重欠損マウスの神経管の中に異所的に生じる一次感覚神経細胞が、神経堤細胞由来であることを明らかにした。この細胞は、神経管のなかに存在する一次感覚神経細胞である無羊膜類のRohon-Beard 細胞とよく似ていた。従ってSix1 およびSix4 は一次感覚神経の脊髄内および脊髄外の局在を制御する働きがある事が示唆された。また、Six1/Six4 二重欠損マウスの脊髄神経節に存在する神経細胞には分化異常が観察された。
    Six1/Six4 二重欠損マウスの鼻プラコードにおいては、アポトーシスの有意な増加は認められなかったが、細胞増殖は顕著に低下していた。従って、鼻プラコードの形成不全の原因のひとつは細胞増殖の低下であった。
    Six1/Six4 二重欠損マウスの鼻プラコードにおいては、アポトーシスの有意な増加は認められなかったが、細胞増殖は顕著に低下していた。従って、鼻プラコードの形成不全の原因のひとつは細胞増殖の低下であった。
    比較ゲノム解析とニワトリ胚へのエレクトロポレーションにより、Six1 およびEya1 遺伝子周辺の塩基配列から、Six1 で8 箇所、Eya1 で10 箇所の特異的なエンハンサーを同定した。これらの活性をあわせると、内在性のSix1 とEya1 の発現をほぼ再現できた。Six1 の耳プラコードエンハンサーではSix1 自身の自己制御が示唆された。また、PPR エンハンサーではホメオボックスおよびGATA 結合配列が重要であった。PPR の生ずる神経板周辺で発現するDlx5 やDlx6がエンハンサーを活性化する可能性が示唆された。
    Six1/Six4 二重欠損マウスと野生型との遺伝子発現の比較は、脊髄神経節を単離して行った。詳しい検討は今後行う予定である。

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  • 嗅上皮分化における転写因子Six1の役割

    研究課題/領域番号：18590172  2006年 - 2007年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    池田 啓子

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    配分額：4020000円 （ 直接経費：3600000円 、 間接経費：420000円 ）

    嗅覚器に存在する嗅神経は、細胞体を外界に面した上皮内に有し、軸索を嗅球(中枢神経系)にむかって投射する末梢神経系の1つである。嗅神経軸索が嗅覚受容体依存的に特異的に嗅球に投射する機構は近年解明されてきたが、末梢神経系と中枢神経系が最初につながる機構、すなわち上皮の一定の場所から軸索が最初に嗅球にむかって出て行く機構について、ほ乳類ではほとんど解明されていなかった。ゼブラフィッシュでは嗅覚器の発生途上、嗅神経細胞(嗅覚受容体を発現)が分化してくるより早い段階で、"パイオニアニューロン"と名付けられた一群の細胞集団が出現し、それが末梢神経系と中枢神経系を最初につなぐ足場の役割をする神経群として提唱されていた。しかしほ乳類では、パイオニアニューロンの存在が予測されていたものの、明確な報告は今までなかった。申請者は最近、Six1ノックアウトホモマウス(Six1^<-/->)の解析を行い、ほ乳類嗅上皮におけるパイオニアニューロンの存在を明確に示し、嗅覚器発生におけるパイオニアニューロンの重要性を明らかにした。すなわちSfx1^<-/->では胎生10.0日の嗅上皮このパイオニアニューロンの分化が障害され、その結果、その後に分化する嗅神経細胞の軸索が脳に投射できず、軸索は鼻腔内に留まっていた。同様に、嗅上皮から発生するGnRHニューロンも脳内に移動できず鼻腔内に留まっていた。以上の結果から、哺乳類においてもパイオニアニューロンが、中枢神経系と末梢神経系の最初のつながりを形成することがわかった。種々の神経マーカーのin situ hybridizationにより、パイオニアニューロンの発生に関わるSix1の下流の遺伝子としてNeurogeninl、Hes1、Hes5を同定した。

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  • ホメオボックス転写因子Sixによる神経回路形成の制御機構

    研究課題/領域番号：17590172  2005年 - 2006年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    山門 誠, 池田 啓子, 川上 潔

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    配分額：3400000円 （ 直接経費：3400000円 ）

    Six1およびSix4は三叉神経節プラコードと上鰓プラコードと神経堤に発現している。Six1とSix4の両遺伝子欠損ホモマウスでは鰓弓と脳神経節に低形成が認められ、プラコードのみならず神経堤の発生・分化に異常をきたしていた。鰓弓神経系の感覚神経成分について、neurofilament、Neurogenin、Sox10、TUNNEL、Phox2bの発現を解析した。プラコード細胞のマーカーであるNeurogenin1(三叉神経節)およびNeurogenin2(上鰓神経節)の発現は、これらの遺伝子が最初に発現する時期(胎生9.0日)から低下していた。神経堤細胞のマーカーであるSox10は、胎生8.5日では野生型と比較して発現に変化は観察されなかったが、胎生10.5日では著明に低下していることを観察した。さらに三叉神経節では、胎生10.5日にホモマウス特異的に神経堤由来の細胞群に変性像が観察された。プラコード由来の細胞群は野生型でもアポトーシスが観察されるが、ホモマウスではアポトーシスのピークの時期が後期にずれ、アポトーシス細胞数も上昇していた。結果として胎生11.5日の三叉神経節のサイズは極度に低下していた。また、顔面神経節では、神経堤由来の細胞群の集団が低下し、プラコード由来の細胞群は表皮内で神経細胞に分化するが脱上皮化をせず、アポトーシスも亢進し、結果として顔面神経節は形成されていなかった。舌咽神経成分では迷走神経成分と一部融合し神経節と神経束の低形成が起こっていた。これに対し、迷走神経は比較的幅広い線維束を作り下神経節は複数の小神経節に分散する傾向を示した。以上の結果から、Six1とSix4は、プラコードの神経細胞への分化を制御し、神経堤由来細胞の分化制御をし、結果として末梢グリアへの分化を制御していること、種々の脳神経節の形成に重要な役割を果たすことが示唆された。

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  • 感覚器形成におけるパターニング

    研究課題/領域番号：16027246  2004年 - 2005年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  特定領域研究

    川上 潔, 小西 慶幸, 佐藤 滋, 池田 啓子

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    配分額：6000000円 （ 直接経費：6000000円 ）

    Six1/Six4二重欠損マウスではE10.5において三叉神経節内にアポトーシスが原因だと考えられる凝縮した核が多数検出されたが、E13.5ではこのような凝縮した核の増加は観察されなかった。抗一本鎖DNA抗体、抗活性化カスパーゼ抗体を用いた解析により、アポトーシスの増加がSix1/Six4二重欠損マウスで観察される三叉神経節の萎縮の要因の一つであることが示唆された。Six1/Six4二重欠損マウスの三叉神経節から得られた神経細胞を培養すると神経栄養因子の存在下でもアポトーシスを起こすことから、細胞内在的な要因の存在が示唆された。Six1/Six4欠損マウス三叉神経節では、生存因子であるBcl-xや神経栄養因子の受容体であるTrkCの発現低下が観察されたため、Six1/Six4によるこれらの因子の発現維持が三叉神経節の発生に関与することが示唆された。
    Six1と隣接するSix4を含む180kbpのゲノム領域を種々の脊椎動物で比較した。ヒト-マウス間で保存され、かつ哺乳類以外の脊椎動物のいずれかでも保存された23の非エクソン配列を同定した。マウスゲノムよりPCRにて増幅した保存配列をptkEGFPベクターに挿入し、ニワトリ胚を用いてエンハンサー活性の検索を行った。その結果、プラコード原基(PPR)、種々のプラコードとプラコードに由来する感覚器と脳神経節においてEGFPの発現を活性化する6種類の独立したエンハンサーを同定した。これら6種類のエンハンサー活性を重ね合わせると、マウス及びニワトリ胚の種々のプラコードにおけるSix1とSix4本来の発現パターンがほぼ再現される。
    嗅神経細胞の初期に発現するNeurogenin1、Lhx2、NeuroD等の発現の低下がSix1/Six4二重欠損マウスにおいて観察された。また、GAP43,Tuj1陽性の細胞は形成されるが嗅神経の成熟マーカーであるOMPの陽性細胞は全く見られなかった。加えて、嗅繊毛が観察されず嗅上皮における配向が消失していた。一方、支持細胞のマーカーであるサイトケラチン陽性の細胞は存在するが、支持細胞の嗅上皮での配向は消失していた。神経分化を抑制することが知られているHes1およびHes5の発現がホモマウスの嗅上皮では亢進していた。これらの観察から、Six1は嗅上皮の嗅神経細胞や支持細胞の発生・分化を司り、上皮構造の形成維持にもかかわることが明らかとなった。

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  • ナトリウムポンプとクロライド輸送体(KCC2)の神経細胞における機能共役

    研究課題/領域番号：16500205  2004年 - 2005年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    池田 啓子, 川上 潔, 鬼丸 洋

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    配分額：3600000円 （ 直接経費：3600000円 ）

    Naポンプは、ATPの加水分解エネルギーを利用し、細胞膜内外のNaイオンとKイオンの濃度勾配を形成する膜酵素で、αとβ2つのサブユニットからなる。ほ乳類ではαサブユニットにはα1からα4までのアイソフォームがあり、各々特異的な発現パターンを示す。現在まで生体内でのアイソフォームの特異的機能は充分に明らかではなかった。我々は興奮性膜に特異的に発現するα2サブユニットの神経系での役割を明らかにする目的で同遺伝子のノックアウトマウスを作成した。ノックアウトホモマウスは外見上正常であるが自発運動、呼吸活動がなく生後まもなく死亡する。ホモマウスから調製したシナプトソームでは、神経伝達物質(グルタメート、GABA)の再取り込み能が野生型に比し有意に低下していた。再取り込みされないまま過剰に細胞外に存在する、これらの神経伝達物質は、周産期(出生直前・直後)の扁桃体・梨状野の神経細胞の異常発火、ひいてはアポトーシスをひきおこしていた。さらにノックアウトホモマウスの脳幹部呼吸中枢神経細胞では細胞内クロライドイオン濃度が野生型に比し有意に上昇していた。摘出脳幹-脊髄ブロック標本を用いた電気生理学的および光学的測定により、ホモマウスではGABAによる反応が抑制性から興奮性に変換していることを観察した。さらにシナプトソーム形質膜を単離し、神経細胞特異的クロライドトランスポーターのKCC2がα2サブユニットと共免疫沈降することを確認した。以上の結果からα2サブユニットにより形成される局所のNaイオン、Kイオン濃度勾配が、神経伝達物質のトランスポーターや、細胞内クロライドイオンの排出を担うK-C1トランスポーター(KCC2)の機能に必須であること、これらの機能は同時に神経細胞に発現しているα1アイソフォームでは代償できないこと、が示唆された。α2アイソフォームの神経系における特異的機能を明らかにした。

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  • Role of Six1 in nasal development

    2004年

    ライフサイエンス基礎科学研究 

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    資金種別：競争的資金

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  • NaポンプとCl輸送体(KCC2)の機能共役と、その破綻による脳の機能成熟不全

    研究課題/領域番号：16015297  2004年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  特定領域研究

    池田 啓子, 川上 潔

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    配分額：3500000円 （ 直接経費：3500000円 ）

    ほ乳類のすべての細胞に存在するNa,K-ATPaseは、ATPの加水分解エネルギーを利用し、細胞膜内外のNaイオンとKイオンの濃度勾配を形成するポンプである。αとβの2つのサブユニットから構成され各々複数のアイソフォームが存在する。α1アイソフォームはすべての細胞に存在するのに対し、α2アイソフォームは神経、筋肉等の興奮性組織に存在する。後者の発生過程や生体内における特異的な機能は最近まで不明であったため、申請者はα2遺伝子ノックアウトマウスを作成し、生化学的、電気生理学的に解析を試みた。ホモマウスの外見は正常で野生型と同様に生まれてくるが、生直後から呼吸活動が開始せず10数分後に死亡する。摘出脳幹脊髄標本で呼吸活動を観察したところ、自発的な呼吸活動が欠如していた。電気刺激による応答は存在するため呼吸リズム活動を形成する素子としての神経細胞やネットワークは保持されていることがわかった。膜電位色素を用いて神経活動を観察したところ、野生型では抑制性の活動がでる領域で、ホモマウスでは興奮性神経活動に変換していた。さらに呼吸中枢が存在する部位のスライス標本にてグラミシジンパッチ法を行いGABAの逆転電位を測定し、細胞内クロライドイオン濃度を計算した。ホモマウスでは野生型に比し優位に上昇していた。その分子基盤として、神経細胞内クロライドイオンの排出に関わるK-Cl共輸送体(KCC2)とα2サブユニットが膜近傍で共局在することが明らかになった。また、GABAの再取込に関与するGABA輸送体との共役も明らかになった。以上の結果よりα2サブユニットは、種々の輸送体とカップルすることにより輸送体の機能を制御し、結果として周産期の呼吸中枢神経系の機能成熟に必須であること、この機能は同時に存在するα1サブユニットでは代償されないことが明らかにできた。

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  • ストレス性肥満を示すモデルマウスの性状

    研究課題/領域番号：15659161  2003年 - 2004年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  萌芽研究

    川上 潔, 尾仲 達史, 池田 啓子

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    配分額：3300000円 （ 直接経費：3300000円 ）

    私達の作成/解析したNa,K-ATPaseα2サブユニット遺伝子欠損ヘテロマウスは、恐怖/不安に関連した行動に異常を示すと同時に生後3ヶ月以降に肥満を呈する。前年度までにヘテロマウスのメスは肥満になることが明確となったが、その原因として、脂肪細胞の分化や機能が変化したためではなく、神経系の異常によって肥満が起きている可能性が高いことを明らかにした。本年度はマウスの摂食量、基礎代謝を測定して、肥満の機序を明確にする実験及び観察を行った。
    (1)Na,K-ATPaseα2サブユニット遺伝子欠損マウスと野生型マウスの摂食量を比較した。12時間ずつの明暗サイクルに分けて、メスの摂食量を測定したところ、ヘテロマウスはこ野生型よりも、明期での摂食量が増加していた。体重に有意差が現れないオスにおいても、ヘテロマウスの摂食量は野生型よりも増加していた。
    (2)Na,K-ATPaseα2サブユニット遺伝子欠損ヘテロマウスと野生型との体温、酸素消費量、二酸化炭素産生量及び呼吸商を比較したところ、二酸化炭素消費量がヘテロマウスで増加していた他は、有意差が見られなかった。従って、基礎代謝量の変化によって肥満が生じたとは考えられなかった。
    (3)明期での摂食量を制御する摂食ペプチドの発現に差があるかどうかを検証するために、視床下部からmRNAを単離し、オレキシン、POMC、NPY、MCHのmRNA量をRT-PCRにて比較検討した。ヘテロマウスメスにおいて、オレキシンの量が低下していた他は、mRNAの発現量に差が見られなかった。
    これらの結果から、ヘテロマウスのメスは明期の摂食量が増加することによって肥満になることが明確となったが、その原因は現在のところ明確にできていない。昼夜のリズム制御の異常などがひとつの原因とも考えられるが、今後の検討が必要である。

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  • Six-Eya-Dach遺伝子ネットワークによる器官形成

    研究課題/領域番号：14034251  2002年 - 2003年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  特定領域研究

    川上 潔, 佐藤 滋, 尾崎 秀徳, 池田 啓子

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    配分額：6800000円 （ 直接経費：6800000円 ）

    ホメオボックス遺伝子Six、その転写コアクチベーターEya、及びEyaとの共同作用因子Dachは互いの相互作用と遺伝子発現のフィードバックループを介して骨格筋、感覚器、腎臓などの器官形成を司る。本研究では、Six遺伝子欠損マウスの解析とSixタンパク質の標的遺伝子の同定を通じて、器官形成にいたる分子メカニズムを明確にする。本年度はSix1遺伝子破壊マウスでの内耳の異常形成機序、six1,Six4およびSix5の標的遺伝子同定を中心に研究を進めた。
    (1)six1遺伝子欠損ホモマウスは、内耳、鼻、胸腺、骨格筋および腎臓の形成不全がみられ、生直後に死亡する。耳胞での発生制御遺伝子群の発現を精査した。耳胞腹側の遺伝子発現が消失、背側の遺伝子発現領域が拡大しており、Six1の欠損が耳胞のパターン形成に重大な影響を与えたことを明確にした。
    (2)後腎間葉細胞を用いてSix1およびSix4タンパク質の標的遺伝子候補を同定した。Six1では活性化されるがSix4では活性化が弱い遺伝子、Six1では弱く抑制されるが、Six4では強く抑制される遺伝子、両者で同様に活性化される遺伝子がそれぞれ見つかった。標的遺伝子候補の中に、その欠損が腎臓や耳の形成異常につながることが知られた遺伝子も含まれていた。
    (3)VP16-Six5 (野生型)およびVP16-Six5W241R (変異型)の組換えアデノウイルスを、ヒト顆粒膜細胞株KGNに感染させ、マイクロアレーに対する競合ハイプリダイゼーションを行い、野生型と変異型とで2倍以上発現レベルが異なる遺伝子を標的候補として同定した。アレイ上にスポットされた12,814遺伝子の内の2.4%、310遺伝子が標的候補として同定できた。不妊症や遺伝子欠損マウスの表現型から卵胞の形成や機能に関与することが既に知られており、性腺機能低下症との関連が強く示唆される遺伝子が標的遺伝子として同定された。

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  • 組織特異的転写因子群、基本転写装置の生体内クロマチンへの結合状態の時間的解析

    研究課題/領域番号：14580686  2002年 - 2003年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    池田 啓子

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    配分額：3100000円 （ 直接経費：3100000円 ）

    遺伝情報発現制御機構の解明には時間生物学の観点を取り入れた解析が必要不可欠である。個体発生における組織・細胞の分化や、種々の細胞内情報伝達応答等に対応した遺伝情報発現制御は、厳密な時間軸を有するDNAと蛋白質の相互作用である。本研究では、細胞分化系で協調的に働く複数の因子(分化、組織特異的因子群およびそれらが作用する基本転写装置を構成する因子群)が作用する順番、すなわちどの時期にどの因子とともに作用しているのか、を解析することにより時間軸を取り入れた遺伝子転写制御機構の解明を目標とした。モデル系としてMyoDを誘導的に活性化することにより筋肉に分化する、マウス繊維芽細胞株を用いた。筋肉特異的に発現するmuscle creatine kinase、myogenin、desmin、p21、myosin light chain、tublin alpha遺伝子の発現をRT-PCRおよびノザン法にて分化誘導後異なる時間で発現の消長を示すことを観察した。この発現の消長が転写因子の結合と関連しているかどうかをみるためにMyoD抗体を用いたCHIPアッセイを行い、遺伝子の発現は転写因子の結合時間と一致していることを見出した。免疫染色法によりMyoDは誘導的に活性化した直後より核内に見出されるため、遺伝子の時間的発現差異はMyoD蛋白質の存在のみでは説明できない。そこでこれらの遺伝子動態を3DFISHにて観察した。遺伝子発現に伴いクロマチンがほどけていく像が観察された。さらに染色体の動態は転写因子の結合より前におこることも確認した。以上の結果は、遺伝子発現の際、転写因子結合のみならず、発現する遺伝子領域を含む染色体が何らかの原因で動的にほどけていくことを示唆する。

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  • ホメオドメイン転写因子SIX1の血液細胞周期および分化制御機構

    研究課題/領域番号：13043045  2001年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  特定領域研究(A)

    池田 啓子, 川上 潔

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    配分額：2400000円 （ 直接経費：2400000円 ）

    転写因子Sixタンパク質の細胞周期への役割を明らかにすることを目的とした。
    成果(1)血球細胞分化Lineageに伴うSIX1発現の消長。成人骨髄から、造血幹細胞を採取し、種々の薬剤により分化を誘導した場合に内因性SIX1発現の変化をRT-PCR法にて検証した。SIX1は未分化細胞で少量発現し、赤血球、巨核球いずれの分化系列においても、分化刺激後2日目でその発現が増加し、4日目で多少低下した後、6日目で、再び発現が顕著に増大した。なお、細胞は分化刺激後6日目においては、分化系列が進行する一方、増殖能も増加していた。
    成果(2)血球系細胞株における発現。HL60(C)細胞株では増殖培地下で強発現が観察された。HL60(C)はPDBuまたはAraCにより分化を誘導し、誘導開始後1,2,3,4日目の細胞からmRNAを調製しノザン法にてSIX1の発現量を調べた。分化誘導・増殖能消失と同時に顕著にSIX1の発現レベルが顕著に低下した。この現象は赤血球、巨核球等の分化系譜にはよらなかった。これらの細胞株は、分化とともに増殖能が低下する。
    成果(3)血球系細胞株へのSIX1の強制発現による増殖能の変化。SIX1の強発現に用いる、野生型および、DNA結合能を欠く変異型を作成し、K562細胞に形質転換を行った。この際、SIX1遺伝子産物を発現する細胞は、同時にGFP遺伝子産物を発現させ、GFP陽性細胞群について、細胞周期を調べた。SIX1の強制発現により、S期の優位な増加が観察された。DNA結合能を欠く変異型SIX1も野生型と同程度のS期の優位な増加が観察された。さらに細胞同士の接着性の増加が観察された。
    成果(4)標的遺伝子の同定。野生型SIX1の強制発現株のマイクロアレイにより、種々のサイトカインや接着因子の有意な発現増強が観察された。

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  • Six-Eya-Dach遺伝子ネットワークによる器官形成

    研究課題/領域番号：13045041  2001年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  特定領域研究(A)

    川上 潔, 池田 啓子, 尾崎 秀徳

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    配分額：3100000円 （ 直接経費：3100000円 ）

    Six遺伝子欠損マウスの解析、Sixタンパク質の標的遺伝子のスクリーニングおよびEyaとDachの分子機能の解析をとおして、器官形成に至る分子メカニズムを明確にすることを目標に研究を展開し、下記の5点の実績を得た。
    (1)Six4/Six5遺伝子二重変異マウスホモ個体のうち約半数は生後数時間以内に死亡するが、明らかな形態的組織学的異常は見いだせなかった。生き延びた個体は耳介の大きさが野生型に比して若干小さかった。
    (2)Six1遺伝子変異マウスホモ個体は内耳、鼻、腎臓および胸腺の形成異常が観察され、出生直後にすべて死亡した。Six1がこれらの器官の形成に必須の役割を果たしていることが示唆された。
    (3)Six5タンパク質の標的遺伝子として、中胚葉分化に伴って発現する転写因子やシグナル分子及びそのリセプター、また神経系で発現する転写因子やシグナル分子、さらに神経伝達物質の輸送体や受容体遺伝子などが同定された。Six5遺伝子はそれらの標的遺伝子群の制御を介して中胚葉由来の組織器官の形成や、神経組織の構築の発生にかかわることが示唆された。
    (4)Gal4-Eyaタンパク質とDach1タンパク質を293細胞に共発現するとGal4結合部位を複数持つ人工プロモーターのレポーター遺伝子転写活性が著しく上昇した。この、転写活性化にはCBPが関与することを明らかにした。
    (5)BOR症候群患者で検出されるEYA1の点突然変異のうちS486PとL504RにおいてはEya1とDach1、Gタンパク質及びSixタンパク質との相互作用の欠陥と、MyogeninプロモーターのSix5と協調した転写活性化の低下、さらに構造変化が見られた。Eyaドメインの変異がタンパク質間相互作用の欠陥を介してBOR症候群をひきおこことと、SIX、DACH及びGタンパク質もBOR症候群の病態過程と耳や腎臓の発生過程にかかわることが示唆された。

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  • Six遺伝子群による発生プログラムと遺伝子病の病態

    研究課題/領域番号：12470029  2000年 - 2002年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(B)

    川上 潔, 池田 啓子, 佐藤 滋, 尾崎 秀徳

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    配分額：14200000円 （ 直接経費：14200000円 ）

    本研究では、Six遺伝子群の個体発生における役割と遺伝子ネットワークの解明及び筋緊張性ジストロフィー(DM1)の病態への関わりを明らかにするために、Six遺伝子欠損マウスの解析、Sixタンパク質の標的遺伝子のスクリーニングおよびSixの協同作用因子であるEyaとDachの分子機能の解析を行った。
    1 Six4/Six5遺伝子二重変異マウスホモ個体のうち約半数は生後数時間以内に死亡するが、形態的組織学的異常は見いだせなかった。Six1遺伝子欠損ホモマウスは生直後に死亡し、内耳、鼻、腎臓、胸腺の形成が著しく損なわれる。いずれの器官においても胎生10-11日の時期から異常が見られ、Six1遺伝子がこれらの器官の形成に必須の役割を果たすことが示唆された。
    2 Six5タンパク質の標的遺伝子として、中胚葉分化に伴って発現する転写因子やシグナル分子及びそのリセプター、また神経系で発現する転写因子やシグナル分子、さらに神経伝達物質の輸送体や受容体遺伝子などがP19細胞で同定された。筋芽細胞では、myogeninやミオシン、トロポニン、アセチルコリン受容体等の骨格筋特異的な遺伝子が多く同定された。レンズ上皮細胞においては、白内障との因果関係が直接的に証明された遺伝子も候補として同定された。これらの標的遺伝子の発現異常を介してDM1の諸症状が引き起こされる可能性が強く示唆された。
    3 Gal4-Eyaタンパク質とDach1タンパク質による協同的な転写活性化にはCBPが関与することを明らかにした。CBPはDach1およびGAL4-Eya3両者の存在下にクロマチンに結合した。また、Dach1タンパク質が、GAL4-Eya3タンパク質の存否にかかわらず、クロマチンおよび裸のDNAにも結合することを見いだした。クロマチンに対する結合の方がより安定であった。さらに、Dach1のDD1ドメインがDNA結合能を担うことを明らかにした。

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  • 生化学的アプローチによる難聴遺伝子の同定と病態の解明

    研究課題/領域番号：12877273  2000年 - 2002年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  萌芽研究

    川上 潔, 池田 啓子

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    配分額：2100000円 （ 直接経費：2100000円 ）

    EYA1遺伝子は難聴や腎形成不全を伴うBOR (Branchio-oto-renal)症候群の原因遺伝子である。Eyaタンパク質はSixタンパク質やDachタンパク質、Gタンパク質と相互作用し、遺伝子の発現制御に関与することが知られている。本研究ではEyaタンパク質を含む複合体やDachとの相互作用が示されたタンパク質を含む複合体を精製し、遺伝子の発現制御にかかわる機能解析と新規なEya相互作用タンパク質の同定を行い、新規難聴遺伝子の発見につなげることを目指している。本年度は次のような研究実績を得た。
    (1)昨年度樹立したTagを付加したEyaタンパク質を発現するHeLa細胞株を大量に培養し、核抽出液を調製した。イオン交換カラムクロマトグラフィーを用いた後にtagを用いたアフィニティー精製を行うことで、Eya1と複合体を形成していると考えられる複数のタンパク質を確認できた。質量分析での同定にはさらに量を増やした精製が必要であった。
    (2)EyaとDachによる協同的な活性化にはCBPが関与する。Dachタンパク質はEyaの存在がなくても裸のDNAやクロマチンDNAに結合できることを見いだした。このDNA結合活性は、Dachの保存領域であるDD1ドメインによることを明らかにした。DD1ドメインはForkhead-Winged Helixであることが他のグループによって示され、我々の結果が構造的にも支持された。
    (3)Dachタンパク質を含む新規複合体の同定に用いるために、Dachを発現するHeLa細胞株を樹立しつつある。

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  • 試験管内転写系を用いた新規コアクチベーターの解析

    研究課題/領域番号：12028231  2000年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  特定領域研究(A)

    池田 啓子

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    配分額：2100000円 （ 直接経費：2100000円 ）

    <研究背景>
    転写は、基本転写因子群によって行われる基本転写と、上流域結合因子群と基本転写因子群との協同作用による制御転写にわけて考えることができる。細胞内で観察される転写活性化機構の分子的実体を明らかにするべく、1)転写活性化モデルとして使用されている強力な転写活性化因子であるヘルペスウイルス蛋白質VP16活性化ドメインの、コアクチベーターの精製2)ほ乳類生体内に存在し目や筋肉の発生に関係するEyaコアクチベーターの複合体の精製を行った。
    <実施状況>
    1)VP16の活性化ドメインをさらにH1ドメインとH2ドメインに分けた。2つのサブドメインは培養細胞をいた一過性形質転換法による転写活性化様式に違いがあることから、ドメイン特異的な因子またはメカニズムを通じた転写活性化であると示唆された。従来のDignam法によらず、Low Salt法(Ikeda,K.＆ Meisterernst,M)により調製されたHeLaS核抽出液にVP16H1ドメインに依存的な活性が再現性よく観察された。裸およびクロマチンDNA鋳型の試験管内転写系を用いてそれぞれのサブドメインを通じて作用するコアクチベーターを探索した。前者のドメインにはMediator ComplexであるSMCCが結合し裸のDNA鋳型からの転写を担う。後者のドメインにはSMCCとCBP/p300が結合しクロマチンDNA鋳型からの転写を担うことが明らかになった。
    2)HeLa細胞の核抽出液300mlから、イオン交換カラム、ゲル濾過カラム等を用いて、Eyaを含む複合体を精製した。同複合体は、SDS-PAGEにて6つのポリペプチドから成ることが示唆された。終精製画分は、Sixタンパク質存在下、裸およびクロマチンDNAを鋳型にした試験管内転写系では転写活性化能を有しなかった。

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  • ホメオボックス蛋白質Sixの核-細胞質移行と、細胞周期制御・ガン化との関係

    研究課題/領域番号：12215135  2000年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  特定領域研究(C)

    川上 潔, 池田 啓子

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    配分額：3000000円 （ 直接経費：3000000円 ）

    SIX1は乳がん細胞株において広く発現が見られ、悪性度の強いがん細胞ほどその発現が昂進している。また、X線照射時のG2/Mチェックポイントによる増殖停止が、SIX1の強制発現によって回避されることから、細胞周期の調節および増殖制御に深く関与していることが示唆された。分化の道筋が明確で、種々の分化制御因子によって、分化をコントロールできる血球細胞に注目し、SIX1の細胞周期と細胞増殖における役割と、細胞がん化のコントロール因子としての可能性を明らかにするために、血球細胞分化Lineageに伴うSIX1発現の消長とUT-7細胞の分化に伴う発現変動を検討した。SIX1は未分化血球細胞で発現し、赤芽球、骨髄球、巨核球いずれの分化系列においても、分化刺激後2日でその発現が増加し、刺激後4日でいったん低下した後、分化刺激後6日で、再び発現が顕著に増大した。UT-7細胞株においては、増殖培地でのSIX1の発現は顕著であるが、エリスロポイエチンおよびトロンボプラスチンによる分化刺激後2日でSIXの発現が著しく低下した。これらの結果から、血球細胞分化によって、SIX1が一元的に増加ないし減少するのではなく、分化の道筋によって発現量を調節することで、分化状態での増殖をコントロールしている可能性が示された。そのことを実験的に示すために、HL-60細胞にSIX1を強制発現させたときの分化増殖への影響と、UT-7にアンチセンスSIX1を発現させたときの効果を検証している。

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  • クロマチン鋳型からの転写に必須なCBP/p300を含む複合体の精製とその機能

    研究課題/領域番号：11770067  1999年 - 2000年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  奨励研究(A)

    池田 啓子

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    配分額：1800000円 （ 直接経費：1800000円 ）

    <研究目的>
    転写は、基本転写因子群によって行われる基本転写と、上流域結合因子群と基本転写因子群との協同作用による制御転写にわけて考えることができる。筆者は試験管内再構成転写系を用いて制御転写の転写活性化および抑制化機構の解析を行ってきた。その中で今までに報告されている再構成転写系における転写活性化は、因子の活性化ドメインの特異性が反映されないという点において、形質転換法等で観察される細胞内での転写活性化とは明らかに異なることを発見した。細胞内で観察される転写活性化機構を明らかにするべく、核抽出液の調製法から検討し、強力なVP16活性化ドメインに特異的なコアクチベーターの精製を試みた。
    <実施状況>
    VP16の活性化ドメインをさらにN末部分(以下H1ドメイン;アミノ酸412-456)とC末部分(以下H2ドメイン;アミノ酸453-490)に分けた。2つのサブドメインは培養細胞を用いた一過性形質転換法による転写活性化様式に違いがあることから、ドメイン特異的な因子またはメカニズムを通じた転写活性化であると示唆された。従来のDignam法によらず、Low Salt法(Ikeda,K.＆ Meisterernst,M)により調製されたHeLaS核抽出液にVP16H1ドメインに依存的な活性が再現性よく観察された。コンベンショナルなカラムとアフィニティカラムを使用し、裸およびクロマチンDNA鋳型の試験管内転写系を用いてそれぞれのサブドメインを通じて作用するコアクチベーターを探索した。前者のドメインにはMediator ComplexであるSMCCが結合し裸のDNA鋳型からの転写を担う。後者のドメインにはSMCCとCBP/p300が結合しクロマチンDNA鋳型からの転写を担うことが明らかになった。

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  • CBP/p300を含む新規複合体のクロマチン高度再構成転写系を用いた機能解析

    研究課題/領域番号：11154222  1999年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  特定領域研究(A)

    池田 啓子

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    配分額：2100000円 （ 直接経費：2100000円 ）

    細胞内で観察される転写活性化を反映する核抽出液の調製法と試験管内転写系を用いて、強力なVP16活性化ドメインに特異的なコアクチベーターの精製を試みた。従来のDignam法によらずLow Salt法(Ikeda, K. & Meisterernst, M)により調製されたHeLas核抽出液にVP16H1ドメイノ(転写活性化ドメインN末部分)に依存的な活性が再現性よく観察された。コンベンショナルなカラムとアフィニティカラムを使用し、その活性を担う因子を同定、PC6-MOVE(Positive Cofactor No.6-Mediator of VP16 enhancer)と名付けた。PC6-MOVEは既知のgenaral positive cofactor (USA fractionから精製、クローニングされたPC1, PC2, PC3, PC4, PC5, NC1, NC2)ではないこと、SRC-1等の既知の転写因子特異的コアクチベーターやコアクチベーター複合体であるARCおよびTRAP/SMCC6との異同を生化学的・免疫化学的に明らかにした。一方、VP16H2ドメイン(転写活性化ドメインC末部分)にはヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性を有するコアクチベーターp300/CBPが直接相互作用することにより、特異的転写活性化がおこることを明らかにした。p300/CBPとの相互作用に必須のVP16側の3つのアミノ酸と、VP16H2ドメイノとの相互作用するp300/CBP側の部位を同定した。P300/CBPはクロマチン鋳型DNAからの転写に必須であることを確認した。以上の結果よりVP16の強力な転写活性化は、従来報告されている基本転写因子とPC6-MOVE、p300/CBPとの協同作用によると結論した。

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  • In vivo function of Na,K-ATPase alpha subunit genes

    1994年

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  • Health consciousness of homeless at Sanya

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  • The strcture and its function of transcription factor AREB6

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  • Transcriptional Regulation of Na, K-ATPase α1 and α2 subunit gene

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  • Role of Six gene family in cranial ganglia development

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担当経験のある科目（授業）

  • 生理学（植物性機能生理学、神経生理学）

    機関名：「国際医療福祉大学医学部（言語；英語）」

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  • 細胞生物学

    機関名：「自治医科大学医学部」「兵庫医科大学医学部（科目責任者）」「国際医療福祉大学医学部（言語；英語）」

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  • 生物学

    機関名：「自治医科大学医学部」「兵庫医科大学医学部（科目責任者）」「国際医療福祉大学医学部」

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  • 発生生物学

    機関名：「自治医科大学医学部」「兵庫医科大学医学部」

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