2025/11/14 更新

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コシカワ　ナオヒコ
越川　直彦
KOSHIKAWA NAOHIKO
所属
生命理工学院 教授
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教授
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News & Topics

  • 画像診断よりも優れた腫瘍マーカーの発見に成功！

    2021/04/12

    掲載言語： 日本語

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    概要東京工業大学生命理工学院の越川直彦教授（東京大学医科学研究所人癌病因遺伝子分野客員教授）、金沢大学附属病院総合診療部の山下太郎准教授および医薬保健研究域医学系の金子周一教授、東京大学の清木元治名誉教授、アボットジャパン合同会社総合研究所の吉村徹所長らの共同研究グループは、肝がん発症の危険、転移の

研究キーワード

  • 逆相蛋白質アレイ

  • マトリックスメタロプロテアーゼ

  • 生活習慣病

  • がん診断法・治療法

  • がん浸潤・転移

  • プロテオリシス

  • 細胞外マトリックス

  • 発がん

研究分野

  • ライフサイエンス / 腫瘍診断、治療学  / 腫瘍マーカー、免疫血清診断、抗体医薬

  • ライフサイエンス / 腫瘍生物学  / 発がん、がん浸潤・転移

  • ライフサイエンス / 実験病理学  / 肝がん

  • ライフサイエンス / 病態医化学  / 臨床プロテオミクス

学歴

  • 横浜市立大学大学院   総合理学研究科

    1990年4月 - 1995年3月

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  • 横浜市立大学   文理学部   生物学科

    1986年4月 - 1990年3月

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経歴

  • 東京科学大学   生命理工学院   教授

    2024年10月 - 現在

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    国名：日本国

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  • 神奈川県立がんセンター 臨床研究所   臨床がんプロテオミクス研究室   招聘研究員

    2020年6月 - 現在

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    国名：日本国

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  • 東京工業大学   生命理工学院   教授

    2020年6月 - 2024年9月

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  • 東京大学   医科学研究所   客員教授

    2014年6月 - 現在

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  • 神奈川県立がんセンター 臨床研究所   がん生物学部   部長

    2014年4月 - 2020年5月

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  • 東京大学   医科学研究所 腫瘍細胞社会学分野   講師、准教授

    2008年1月 - 2014年3月

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  • 東京大学   大学院新領域創成科学研究科 メディカルゲノム専攻   兼担講師、兼担准教授

    2008年1月 - 2014年3月

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  • 東京大学   医科学研究所 腫瘍細胞社会学分野   助手、助教

    2001年8月 - 2008年1月

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  • スクリプス研究所   細胞生物学部   リサーチアソシエート

    1997年11月 - 2001年7月

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  • 独立行政法人日本学術振興会   特別研究員（PD）

    1995年4月 - 1998年3月

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所属学協会

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論文

  • Amino acid-dependent TSC2 dephosphorylation by lysosome-PP2A regulates mTORC1 signaling transduction. 国際誌

    Takanori Nakamura, Shigeyuki Nada, Masaki Matsumoto, Nuha Loling Othman, Hidetaka Kosako, Kazuki Ikeda, Naohiko Koshikawa, Junya Masumoto, Tatsuya Sawasaki, Mutsuhiro Takekawa, Takashi Suzuki, Masato Okada

    Life science alliance   8 ( 11 )   2025年11月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    The mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) signaling pathway, composed of amino acid (AA)-sensing (Ragulator/LAMTOR-Rag) and growth factor (GF)-sensing (AKT-TSC1/2-Rheb) axes, pivotally regulates intracellular anabolism and catabolism. mTORC1 deregulation is associated with various metabolic diseases, including cancer and diabetes. As a key regulator of nutrient signaling, mTORC1 integrates a variety of nutrient signals. However, signal integration and crosstalk in the mTORC1 pathway remain incompletely understood. Therefore, in this study, we aimed to understand the complex mTORC1 signaling cascade by constructing an integrated mathematical model of temporal mTORC1 regulation using two AA-sensing and GF-sensing axes. Mathematical simulations and experimental data revealed robust AKT phosphorylation (P-T308/P-S473) after insulin stimulation, regardless of the intracellular AA levels. Conversely, AKT-mediated inhibitory TSC2 phosphorylation (P-T1462) substantially diminished during AA deprivation compared with AA treatment. Furthermore, we highlighted PP2A-mediated TSC2 dephosphorylation during AA removal, ensuring complete mTORC1 activation only upon concurrent AA and GF sensing. Thus, we elucidated mTORC1 signaling dynamics, revealing the complex interplay between AAs and GFs and offering insights into metabolic regulation.

    DOI： 10.26508/lsa.202503206

    PubMed

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  • Laminin-γ2–NR6A1 Fusion Protein Promotes Metastatic Potential in Non–Small-Cell Lung Carcinoma Cells without Epidermal Growth Factor Receptor Mutation

    Ryo Kaneko, Yuri Kishimoto, Ozora Ishikawa, Nobuaki Funahashi, Naohiko Koshikawa

    The American Journal of Pathology   2025年7月

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    掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1016/j.ajpath.2025.03.006

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  • Serum laminin γ2 monomer as a novel diagnostic and prognostic marker for pancreatic ductal adenocarcinoma. 国際誌

    Takeshi Terashima, Kouki Nio, Naohiko Koshikawa, Makoto Ueno, Tadashi Toyama, Masaki Miyazawa, Tomoyuki Hayashi, Akihiro Seki, Hidetoshi Nakagawa, Noriho Iida, Shinya Yamada, Hajime Takatori, Tetsuro Shimakami, Toru Yoshimura, Eisaku Yoshida, Masatoshi Nakagawa, Motoharu Seiki, Taro Yamashita

    BJC reports   3 ( 1 )   2 - 2   2025年1月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    BACKGROUND: The identification of effective diagnostic and prognostic biomarkers is critical to improving the outcomes of patients with pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC). We explored the potential of serum levels of laminin γ2 monomer (LG2m) as a biomarker in PDAC. METHODS: This study included two cohorts. Cohort 1 included 142 PDAC patients, 55 patients with intraductal papillary mucinous neoplasm (IPMN), and 46 healthy individuals. Cohort 2 included 518 PDAC patients. The medical records of patients were reviewed. Cut-off levels for LG2m were determined by receiver operating characteristic analysis. RESULTS: In Cohort 1, serum LG2m levels were significantly higher in PDAC patients compared with healthy individuals (P < 0.001) and IPMN patients (P < 0.001). Comparing PDAC patients and health individuals, the optimal cut-off level of LG2m was 9.55 pg/mL and the sensitivity, specificity, and area under the curve were 0.89, 0.87, and 0.88, respectively. High sensitivity of LG2m in PDAC patients were confirmed in Cohort 2. The sensitivity and specificity of LG2m was higher than that of CEA and CA19-9. In patients treated with resection or chemotherapy, high serum LG2m level indicated a significantly shorter survival (P = 0.042 and P < 0.001, respectively). CONCLUSIONS: LG2m may be a useful diagnostic and prognostic marker for PDAC.

    DOI： 10.1038/s44276-024-00116-z

    PubMed

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  • Serum laminin γ2 monomer as a predictive biomarker for hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis B virus infection: a retrospective cohort study

    Kouki Nio, Tetsuro Shimakami, Takeshi Terashima, Masahiro Yanagi, Tadashi Toyama, Naohiko Koshikawa, Masatoshi Nakagawa, Eisaku Yoshida, Toru Yoshimura, Motoharu Seiki, Masao Honda, Taro Yamashita

    Scientific Reports   2024年10月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    <jats:title>Abstract</jats:title><jats:p>This retrospective study evaluated the use of laminin γ2 monomer (LG2m) as a predictive biomarker for hepatocellular carcinoma (HCC) in patients with chronic hepatitis B virus (HBV) infection. Serum LG2m levels were measured in two cohorts of patients: cohort 1 comprised 56 patients with chronic liver disease for assessing LG2m stability, whereas cohort 2 included 89 patients with chronic HBV infection who did not have HCC for evaluating the usefulness of LG2m measurement in HCC prediction. LG2m was highly stable in cryopreserved serum, and an increased LG2m level was significantly associated with a higher risk of HCC in chronically HBV-infected patients (P = 0.012). Multivariable Cox regression analysis revealed that high LG2m was an independent significant risk factor for HCC (hazard ratio, 7.16; 95% confidence interval, 1.31–39.2; P = 0.023). These findings suggest that LG2m may serve as a useful biomarker for the prediction of future HCC in patients with chronic HBV infection.</jats:p>

    DOI： 10.1038/s41598-024-77068-4

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  • Oncofetal morphogenesis similar to embryonic gut formation by a subpopulation of DLD-1 human colon cancer cells. 国際誌

    Kaoru Miyazaki, Daisuke Hoshino, Rika Kasajima, Shiro Koizume, Naohiko Koshikawa, Yohei Miyagi

    Experimental cell research   442 ( 2 )   114188 - 114188   2024年8月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Cancer stem cells (CSC) are thought to be responsible for cancer phenotypes and cellular heterogeneity. Here we demonstrate that the human colon cancer cell line DLD1 contains two types of CSC-like cells that undergo distinct morphogenesis in the reconstituted basement membrane gel Matrigel. In our method with cancer cell spheroids, the parent cell line (DLD1-P) developed grape-like budding structures, whereas the other (DLD1-Wm) and its single-cell clones dynamically developed worm-like ones. Gene expression analysis suggested that the former mimicked intestinal crypt-villus morphogenesis, while the latter mimicked embryonic hindgut development. The organoids of DLD1-Wm cells rapidly extended in two opposite directions by expressing dipolar proteolytic activity. The invasive morphogenesis required the expression of MMP-2 and CD133 genes and ROCK activity. These cells also exhibited gastrula-like morphogenesis even in two-dimensional cultures without Matrigel. Moreover, the two DLD1 cell lines showed clear differences in cellular growth, tumor growth and susceptibility to paclitaxel. This study also provides a simple organoid culture method for human cancer cell lines. HT-29 and other cancer cell lines underwent characteristic morphogenesis in direct contact with normal fibroblasts. Such organoid cultures would be useful for investigating the nature of CSCs and for screening anti-cancer drugs. Our results lead to the hypothesis that CSC-like cells with both invasive activity and a fetal phenotype, i. e. oncofetal CSCs, are generated in some types of colon cancers.

    DOI： 10.1016/j.yexcr.2024.114188

    PubMed

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  • Hepatocyte transformation is induced by laminin γ2 monomer. 国際誌

    Nobuaki Funahashi, Hikari Okada, Ryo Kaneko, Kouki Nio, Taro Yamashita, Naohiko Koshikawa

    Cancer science   2024年7月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Serum laminin-γ2 monomer (Lm-γ2m) is a potent predictive biomarker for hepatocellular carcinoma (HCC) onset in patients with hepatitis C infection who achieve a sustained virologic response with liver cirrhosis (LC) and for the onset of extrahepatic metastases in early-stage HCC. Although Lm-γ2m involvement in late-stage cancer progression has been well investigated, its precise roles in HCC onset remain to be systematically investigated. Therefore, we analyzed an HCC model, human hepatocytes and cholangiocytes, and surgically resected liver tissues from patients with HCC to understand the roles of Lm-γ2m in HCC onset. Ck-19- and EpCAM-positive hepatic progenitor cells (HPCs) in the liver of pdgf-c transgenic HCC mouse model with ductular reaction showed ectopic expression of Lm-γ2m. Forced expression of Lm-γ2m in hepatocytes adjacent to HPCs resulted in enhanced tumorigenicity, cell proliferation, and migration in immortalized hepatocytes, but not in cholangiocytes in vitro. Further, pharmacological inhibition of epidermal growth factor receptor (EGFR) and c-Jun activator JNK suppressed Lm-γ2m-induced hepatocyte transformation, suggesting the involvement of EGFR/c-Jun signaling in the transformation, leading to HCC development. Finally, immunohistochemical staining of HCC tissues revealed a high level of Lm-γ2 expression in the HPCs of the liver with ductular reaction in normal liver adjacent to HCC tissues. Overall, HPC-derived Lm-γ2m in normal liver with ductular reaction acts as a paracrine growth factor on surrounding hepatocytes and promotes their cellular transformation through the EGFR/c-Jun signaling pathway. Furthermore, this is the first report on Lm-γ2m expression detected in the normal liver with ductular reaction, a human precancerous lesion of HCC.

    DOI： 10.1111/cas.16265

    PubMed

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  • EphA2 Proteolytic Fragment as a Sensitive Diagnostic Biomarker for Very Early-stage Pancreatic Ductal Carcinoma. 国際誌

    Shinya Sato, Masatoshi Nakagawa, Takeshi Terashima, Soichiro Morinaga, Yohei Miyagi, Eisaku Yoshida, Toru Yoshimura, Motoharu Seiki, Shuichi Kaneko, Makoto Ueno, Taro Yamashita, Naohiko Koshikawa

    Cancer research communications   3 ( 9 )   1862 - 1874   2023年9月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    UNLABELLED: Cleavage of erythropoietin-producing hepatocellular ephrin receptor A2 (EphA2) triggers malignant progression and yields an N-terminal fragment (EphA2-NF) detectable in sera from patients with pancreatic ductal carcinoma. We established a quantitative automated chemiluminescence immunoassay for EphA2-NF and evaluated serum EphA2-NF levels as a biomarker to diagnose pancreatic ductal carcinoma in the test and validation cohorts. The EphA2-NF value was elevated (above the cutoff: mean ± SD) in more than half of the patients with stage I/II pancreatic ductal carcinoma. Among patients receiving standard chemotherapy for pancreatic ductal carcinoma [gemcitabine plus nab-paclitaxel (GnP)], the median survival time of patients with elevated serum EphA2-NF was half that of patients with values below the cutoff. Patients with intraductal papillary mucinous neoplasm (IPMN), a precancerous pancreatic ductal carcinoma lesion, also show high serum EphA2 levels, which are associated with an increase in pancreatic duct size and the development of pancreatic ductal carcinoma in some cases. IHC showed loss of EphA2-NF staining in IPMN with pancreatic ductal carcinoma, but not in the normal epithelium or IPMN without pancreatic ductal carcinoma, regardless of the histologic grade. These results suggest that EphA2 cleavage is an essential event that occurs very early in pancreatic ductal carcinoma development, and that the consequent release of EphA2-NF can be detected in the serum. Thus, serum EphA2-NF could be a diagnostic biomarker for very early-stage pancreatic ductal carcinoma and pancreatic ductal carcinoma development from high-risk IPMN and as a prognostic biomarker after chemotherapy with GnP. SIGNIFICANCE: EphA2 N-terminus deletion is involved in pancreatic ductal carcinoma development from high-risk IPMN and EphA2-NF produced by cleavage can be used as a serum biomarker to diagnose pancreatic ductal carcinoma and predict pancreatic ductal carcinoma development from high-risk IPMN.

    DOI： 10.1158/2767-9764.CRC-23-0087

    PubMed

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  • Lm-γ2単鎖により誘導されるEGFR/AKT経路を介した肝細胞がんの発症と悪性化に関する研究(Study on development hepatocellular carcinoma and its malignant progression via EGFR pathway induced by Lm-γ2 monomer)

    舟橋 伸昭, 岡田 光, 山下 太郎, 越川 直彦

    日本癌学会総会記事   82回   1342 - 1342   2023年9月

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    記述言語：英語   出版者・発行元：(一社)日本癌学会  

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  • 新規ラミニン融合遺伝子を発現するがん細胞の同定(Identification of cancer cells expressing a novel laminin fusion gene and protein)

    兼子 崚, 舟橋 伸昭, 宮城 洋平, 越川 直彦

    日本癌学会総会記事   82回   1309 - 1309   2023年9月

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    記述言語：英語   出版者・発行元：(一社)日本癌学会  

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  • Proteolytic cleavage of membrane proteins by membrane type-1 MMP regulates cancer malignant progression. 国際誌

    Kazuki Ikeda, Ryo Kaneko, Eiki Tsukamoto, Nobuaki Funahashi, Naohiko Koshikawa

    Cancer science   114 ( 2 )   348 - 356   2023年2月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Strategies to develop cancer therapies using inhibitors that target matrix metalloproteinases (MMPs), particularly membrane type-1 MMP (MT1-MMP), have failed. This is predominantly attributed to the specificity of MMP inhibitors and numerous functions of MMPs; therefore, targeting substrates with such broad specificity can lead to off-target effects. Thus, new drug development for cancer therapeutics should focus on the ability of MT1-MMP to break down substrates, such as functional cell membrane proteins, to regulate the functions of these proteins that promote tumor malignancy. In this review, we discuss the mechanism by which proteolysis of cell surface proteins by MT1-MMP promotes progression of malignant tumor cells. In addition, we discuss the two protein fragments generated by limited cleavage of erythropoietin-producing hepatoma receptor tyrosine kinase A2 (EphA2-NF, -CF), which represent a promising basis for developing new cancer therapies and diagnostic techniques.

    DOI： 10.1111/cas.15638

    PubMed

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  • Chronological Change in EPHA2 Protein Expression Is Associated With Recurrence of Bladder Cancer. 国際誌

    Mitsuyuki Koizumi, Shinya Sato, Mitsuyo Yoshihara, Yoshiyasu Nakamura, Hideyuki Terao, Yoichiro Okubo, Kota Washimi, Emi Yoshioka, Tomoyuki Yokose, Takeshi Kishida, Naohiko Koshikawa, Yohei Miyagi

    Anticancer research   42 ( 12 )   5783 - 5794   2022年12月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    BACKGROUND/AIM: Bladder cancer is the most common urinary tract cancer. Patients diagnosed with advanced T-stage/muscle-invasive bladder cancer through transurethral resection of bladder tumors (TURBT) are treated with total radical cystectomy; however, there is a high chance of recurrence. Nevertheless, markers for predicting this recurrence are not currently available. Here, we evaluated the chronological change of ephrin type-A receptor 2 (EPHA2) expression, a molecule known for its role in cell adhesion, to predict bladder cancer recurrence after cystectomy, using TURBT and cystectomy specimens. MATERIALS AND METHODS: An immunostaining evaluation method that combines whole-slide images and image analysis software was developed to quantify and evaluate stainability objectively. We assessed the correlation between EPHA2 expression and bladder cancer recurrence using this novel immunostaining method and chronological changes in target protein expression in TURBT and radical cystectomy samples. RESULTS: In TURBT specimens, the number of cases with a high N-terminal/C-terminal EPHA2 ratio in the group with recurrence was significantly higher than in the non-recurrent group (p=0.019). The number of cases with a high level of C-terminal EPHA2 positivity in the radical cystectomy specimen when compared to the TURBT specimen obtained from the same patient was significantly higher in the recurrent group than in the non-recurrent group (p=0.0034). CONCLUSION: EPHA2 appears to be a promising marker for bladder tumor recurrence after cystectomy and its evaluation may enable the selection of appropriate cases for adjuvant therapy among patients undergoing radical cystectomy. Further studies, including mass-scale analysis, are required to confirm these results.

    DOI： 10.21873/anticanres.16085

    PubMed

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  • ラミニンγ2単鎖により誘導される肝発がんの新規分子メカニズム(A novel molecular mechanism for the development of hepatocellular carcinoma induced by laminin γ2 monomer)

    舟橋 伸昭, 岡田 光, 山下 太郎, 清木 元治, 金子 周一, 越川 直彦

    日本癌学会総会記事   81回   P - 2093   2022年9月

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    記述言語：英語   出版者・発行元：(一社)日本癌学会  

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  • Clinical evaluation of urine laminin‐γ2 monomer as a potent biomarker for non‐muscle invasive bladder cancer 国際誌

    Takashi Karashima, Susumu Umemoto, Takeshi Kishida, Kimito Osaka, Masatoshi Nakagawa, Eisaku Yoshida, Toru Yoshimura, Masahiko Sakaguchi, Hiroyuki Nishimoto, Mami Tai, Keiji Inoue, Motoharu Seiki, Naohiko Koshikawa, Taro Shuin

    Cancer Medicine   12 ( 3 )   2453 - 2462   2022年8月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Wiley  

    BACKGROUND: To evaluate whether urine laminin-γ2 monomer (Ln-γ2m) offers a useful biomarker for patients with non-muscle-invasive bladder cancer (NMIBC). METHODS: Participants comprised 297 patients, including 111 patients with NMIBC, 136 patients with benign genitourinary disease (BD) and 50 healthy donors (HD). Urine Ln-γ2m was prospectively measured and accuracy was analyzed. Receiver operating characteristic (ROC) curves were determined and area under the ROC curve (AUC) was calculated for urine Ln-γ2m, and compared to those of traditional urine tumor markers such as nuclear matrix protein 22 (NMP22), bladder tumor antigen (BTA) and cytology. The net benefits of combining urine markers were analyzed by decision curve analysis. RESULTS: Mean urine Ln-γ2m was significantly higher in NMIBC than in BD or HD. The AUC for urine Ln-γ2m was significantly higher than those for urine NMP22, BTA or cytology when comparing NMIBC with HD. In patients with low-grade NMIBC, the AUC for urine Ln-γ2m was higher than the AUCs for NMP22, BTA or cytology. A net benefit of combined examination using urine Ln-γ2m/uCRN with NMP22 was demonstrated. CONCLUSION: These results suggest urine Ln-γ2m as a potentially useful biomarker for NMIBC, particularly in cases of low-grade cancer.

    DOI： 10.1002/cam4.5087

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    その他リンク： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full-xml/10.1002/cam4.5087

  • Metalloproteinase-Dependent and TMPRSS2-Independent Cell Surface Entry Pathway of SARS-CoV-2 Requires the Furin Cleavage Site and the S2 Domain of Spike Protein 国際誌

    Mizuki Yamamoto, Jin Gohda, Ayako Kobayashi, Keiko Tomita, Youko Hirayama, Naohiko Koshikawa, Motoharu Seiki, Kentaro Semba, Tetsu Akiyama, Yasushi Kawaguchi, Jun-ichiro Inoue

    mBio   13 ( 4 )   e0051922   2022年6月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：American Society for Microbiology  

    To develop effective therapeutics against COVID-19, it is necessary to elucidate in detail the infection mechanism of the causative agent, SARS-CoV-2. SARS-CoV-2 binds to the cell surface receptor ACE2 via the spike protein, and then the spike protein is cleaved by host proteases to enable entry.

    DOI： 10.1128/mbio.00519-22

    PubMed

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  • Novel LAMC2 fusion protein has tumor-promoting properties in ovarian carcinoma. 国際誌

    Hoshino Daisuke, Hisamori Kato, Kazuhiro Fukumura, Akila Mayeda, Yohei Miyagi, Motoharu Seiki, Naohiko Koshikawa

    Cancer science   112 ( 12 )   4957 - 4967   2021年10月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Laminins are heterotrimeric ECM proteins composed of α, β, and γ chains. The γ2 chain (Lm-γ2) is a frequently expressed monomer and its expression is closely associated with cancer progression. Laminin-γ2 contains an epidermal growth factor (EGF)-like domain in its domain III (DIII or LEb). Matrix metalloproteinases can cleave off the DIII region of Lm-γ2 that retains the ligand activity for EGF receptor (EGFR). Herein, we show that a novel short form of Lm-γ2 (Lm-γ2F) containing DIII is generated without requiring MMPs and chromosomal translocation between LAMC2 on chromosome 1 and NR6A1 gene locus on chromosome 9 in human ovarian cancer SKOV3 cells. Laminin-γ2F is expressed as a truncated form lacking domains I and II, which are essential for its association with Lm-α3 and -β3 chains of Lm-332. Secreted Lm-γ2F can act as an EGFR ligand activating the EGFR/AKT pathways more effectively than does the Lm-γ2 chain, which in turn promotes proliferation, survival, and motility of ovarian cancer cells. LAMC2-NR6A1 translocation was detected using in situ hybridization, and fusion transcripts were expressed in ovarian cancer cell tissues. Overexpression and suppression of fusion transcripts significantly increased and decreased the tumorigenic growth of cells in mouse models, respectively. To the best of our knowledge, this is the first report regarding a fusion gene of ECM showing that translocation of LAMC2 plays a crucial role in the malignant growth and progression of ovarian cancer cells and that the consequent product is a promising therapeutic target against ovarian cancers.

    DOI： 10.1111/cas.15149

    PubMed

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  • 肝発がんにおけるLn-γ2mの機能解析

    舟橋 伸昭, 岡田 光, 山下 太郎, 金子 周一, 清木 元治, 越川 直彦

    日本癌学会総会記事   80回   [J10 - 3]   2021年9月

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    記述言語：英語   出版者・発行元：(一社)日本癌学会  

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  • Expression of Cancer Stem Cell Markers EpCAM and CD90 Is Correlated with Anti- and Pro-Oncogenic EphA2 Signaling in Hepatocellular Carcinoma 国際誌

    Nobuhiko Asakura, Naotoshi Nakamura, Atsushi Muroi, Yosui Nojima, Taro Yamashita, Shuichi Kaneko, Kazuki Ikeda, Naohiko Koshikawa, Takashi Suzuki

    International Journal of Molecular Sciences   22 ( 16 )   8652 - 8652   2021年8月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：MDPI AG  

    Hepatocellular carcinoma (HCC) is the third leading cause of cancer death worldwide. Additionally, the efficacy of targeted molecular therapies with multiple tyrosine kinase inhibitors is limited. In this study, we focused on the cellular signaling pathways common to diverse HCC cells and used quantitative reverse phase protein array (RPPA) and statistical analyses to elucidate the molecular mechanisms determining its malignancy. We examined the heterogeneity of 17 liver cancer cell lines by performing cluster analysis of their expression of CD90 and EpCAM cancer stem cell markers. Gaussian mixture model clustering identified three dominant clusters: CD90-positive and EpCAM-negative (CD90+), EpCAM-positive and CD90-negative (EpCAM+) and EpCAM-negative and CD90-negative (Neutral). A multivariate analysis by partial least squares revealed that the former two cell populations showed distinct patterns of protein expression and phosphorylation in the EGFR and EphA2 signaling pathways. The CD90+ cells exhibited higher abundance of AKT, EphA2 and its phosphorylated form at Ser897, whereas the EpCAM+ cells exhibited higher abundance of ERK, RSK and its phosphorylated form. This demonstrates that pro-oncogenic, ligand-independent EphA2 signaling plays a dominant role in CD90+ cells with higher motility and metastatic activity than EpCAM+ cells. We also showed that an AKT inhibitor reduced the proliferation and survival of CD90+ cells but did not affect those of EpCAM+ cells. Taken together, our results suggest that AKT activation may be a key pro-oncogenic regulator in HCC.

    DOI： 10.3390/ijms22168652

    PubMed

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  • Serum Laminin γ2 Monomer as a Diagnostic and Predictive Biomarker for Hepatocellular Carcinoma 国際誌

    Taro Yamashita, Naohiko Koshikawa, Tetsuro Shimakami, Takeshi Terashima, Masatoshi Nakagawa, Kouki Nio, Rika Horii, Noriho Iida, Kazunori Kawaguchi, Kuniaki Arai, Yoshio Sakai, Tatsuya Yamashita, Eishiro Mizukoshi, Masao Honda, Azusa Kitao, Satoshi Kobayashi, Shizuko Takahara, Yasuhito Imai, Kenichi Yoshimura, Toshinori Murayama, Yasunari Nakamoto, Eisaku Yoshida, Toru Yoshimura, Motoharu Seiki, Shuichi Kaneko

    Hepatology   74 ( 2 )   760 - 775   2021年8月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Wiley  

    BACKGROUNDS AND AIMS: Structural dynamics of basement membrane components are still to be elucidated in the process of hepatocarcinogenesis. We evaluated the characteristics of HCC expressing laminin γ2 monomer (LG2m), a basement membrane component not detected in normal tissues, for HCC diagnosis. We further determined whether elevated serum LG2m is a risk factor for HCC development in patients with chronic hepatitis C (CHC). APPROACH AND RESULTS: In HCC cell lines, LG2m was expressed in alpha-fetoprotein (AFP)-negative, CD90-positive cells characterized by highly metastatic natures. Using 14 cell lines and 258 HCC microarray data, we identified that LG2m gene signature was associated with Hoshida's S1/Boyault's G3 molecular subclasses with poor prognosis, which could not be recognized by AFP. Serum LG2m was assessed in 24 healthy donors, 133 chronic liver disease patients, and 142 HCC patients, and sensitivity and specificity of LG2m testing for HCC diagnosis were 62.9% and 70.5%, respectively (cutoff, 30 pg/mL). We evaluated the consequence of LG2m elevation in two independent HCC cohorts (n = 47 and n = 81), and LG2m-high HCC showed poor prognosis with later development of distant organ metastasis (cutoff, 60 pg/mL). LG2m was slightly elevated in a subset of CHC patients, and Kaplan-Meier analysis indicated a high incidence of HCC (n = 70). For validation, we enrolled 399 CHC patients with sustained virological response (SVR) as a multicenter, prospective study, and serum LG2m elevation correlated with a high incidence of HCC in the CHC patients with SVR (P < 0.0001). CONCLUSIONS: LG2m is a predictive biomarker for the development of metastatic HCC. Elevated serum LG2m is an HCC risk in CHC patients who have achieved SVR.

    DOI： 10.1002/hep.31758

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    その他リンク： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full-xml/10.1002/hep.31758

  • Evaluation of the RAS signaling network in response to MEK inhibition using organoids derived from a familial adenomatous polyposis patient

    Hiroki Osumi, Atsushi Muroi, Mizuho Sakahara, Hiroshi Kawachi, Takuya Okamoto, Yasuko Natsume, Hitomi Yamanaka, Hiroshi Takano, Daisuke Kusama, Eiji Shinozaki, Akira Ooki, Kensei Yamaguchi, Masashi Ueno, Kengo Takeuchi, Tetsuo Noda, Satoshi Nagayama, Naohiko Koshikawa, Ryoji Yao

    Scientific Reports   10 ( 1 )   2020年12月

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    掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1038/s41598-020-74530-x

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  • 研究者の最新動向 肝細胞がんのシグナル伝達と生物統計による層別化

    朝倉 暢彦, 室井 敦, 越川 直彦, 鈴木 貴

    Precision Medicine   3 ( 13 )   1224 - 1230   2020年11月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(株)北隆館  

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  • Evaluation of the RAS signaling network in response to MEK inhibition using organoids derived from a familial adenomatous polyposis patient. 国際誌

    Hiroki Osumi, Atsushi Muroi, Mizuho Sakahara, Hiroshi Kawachi, Takuya Okamoto, Yasuko Natsume, Hitomi Yamanaka, Hiroshi Takano, Daisuke Kusama, Eiji Shinozaki, Akira Ooki, Kensei Yamaguchi, Masashi Ueno, Kengo Takeuchi, Tetsuo Noda, Satoshi Nagayama, Naohiko Koshikawa, Ryoji Yao

    Scientific reports   10 ( 1 )   17455 - 17455   2020年10月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    RAS signaling is a promising target for colorectal cancer (CRC) therapy, and a variety of selective inhibitors have been developed. However, their use has often failed to demonstrate a significant benefit in CRC patients. Here, we used patient-derived organoids (PDOs) derived from a familial adenomatous polyposis (FAP) patient to analyze the response to chemotherapeutic agents targeting EGFR, BRAF and MEK. We found that PDOs carrying KRAS mutations were resistant to MEK inhibition, while those harboring the BRAF class 3 mutation were hypersensitive. We used a systematic approach to examine the phosphorylation of RAS effectors using reverse-phase protein array (RPPA) and found increased phosphorylation of MEK induced by binimetinib. A high basal level of ERK phosphorylation and its rebound activation after MEK inhibition were detected in KRAS-mutant PDOs. Notably, the phosphorylation of EGFR and AKT was more closely correlated with that of MEK than that of ERK. Transcriptome analysis identified MYC-mediated transcription and IFN signaling as significantly correlated gene sets in MEK inhibition. Our experiments demonstrated that RPPA analysis of PDOs, in combination with the genome and transcriptome, is a useful preclinical research platform to understand RAS signaling and provides clues for the development of chemotherapeutic strategies.

    DOI： 10.1038/s41598-020-74530-x

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  • Evaluation of the RAS signaling network in response to MEK inhibition using organoids derived from a familial adenomatous polyposis patient

    Hiroki Osumi, Atsushi Muroi, Mizuho Sakahara, Hiroshi Kawachi, Takuya Okamoto, Yasuko Natsume, Hitomi Yamanaka, Hiroshi Takano, Daisuke Kusama, Eiji Shinozaki, Akira Ooki, Kensei Yamaguchi, Masashi Ueno, Kengo Takeuchi, Tetsuo Noda, Satoshi Nagayama, Naohiko Koshikawa, Ryoji Yao

    SCIENTIFIC REPORTS   10 ( 1 )   2020年10月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1038/s41598-020-74530-x

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  • NH2 -terminal fragment of ZF21 protein suppresses tumor invasion via inhibiting the interaction of ZF21 with FAK. 国際誌

    Makoto Nagano, Daisuke Hoshino, Jiro Toshima, Motoharu Seiki, Naohiko Koshikawa

    Cancer science   111 ( 12 )   4393 - 4404   2020年9月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Cellular migration, coupled with the degradation of the extracellular matrix (ECM), is a key step in tumor invasion and represents a promising therapeutic target in malignant tumors. Focal adhesions (FAs) and invadopodia, which are distinct actin-based cellular structures, play key roles in cellular migration and ECM degradation, respectively. The molecular machinery coordinating the dynamics between FAs and invadopodia is not fully understood, although several lines of evidence suggest that the disassembly of FAs is an important step in triggering the formation of invadopodia. In a previous study, we identified the ZF21 protein as a regulator of both FA turnover and invadopodia-dependent ECM degradation. ZF21 interacts with multiple factors for FA turnover, including focal adhesion kinase (FAK), microtubules, m-Calpain, and Src homology region 2-containing protein tyrosine phosphatase 2 (SHP-2). In particular, the dephosphorylation of FAK by ZF21 is a key event in tumor invasion. However, the precise role of ZF21 binding to FAK remains unclear. We established a method to disrupt the interaction between ZF21 and FAK using the FAK-binding NH2 -terminal region of ZF21. Tumor cells expressing the ZF21-derived polypeptide had significantly decreased FA turnover, migration, invadopodia-dependent ECM degradation, and Matrigel invasion. Furthermore, the expression of the polypeptide inhibited an early step of experimental lung metastasis in mice. These findings indicate that the interaction of ZF21 with FAK is necessary for FA turnover as well as ECM degradation at the invadopodia. Thus, ZF21 is a potential regulator that coordinates the equilibrium between FA turnover and invadopodia activity by interacting with FAK.

    DOI： 10.1111/cas.14665

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  • Membrane type 1 matrix metalloproteinase regulates anaplastic thyroid carcinoma cell growth and invasion into the collagen matrix. 国際誌

    Tatsuya Yoshida, Nobuyasu Suganuma, Shinya Sato, Soji Toda, Hirotaka Nakayama, Katsuhiko Masudo, Yoichiro Okubo, Hiroyuki Hayashi, Tomoyuki Yokose, Naohiko Koshikawa, Yasushi Rino, Hiroyuki Iwasaki, Yohei Miyagi, Munetaka Masuda, Daisuke Hoshino

    Biochemical and biophysical research communications   529 ( 4 )   1195 - 1200   2020年9月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Anaplastic thyroid carcinoma (ATC) is one of the most aggressive cancer types; however, the molecular mechanism contributing to the aggressive characteristics remain unclear. Membrane type 1 matrix metalloproteinase (MT1-MMP) plays an important role in cancer invasion and has been associated with a poor prognosis in various malignant neoplasms. In this study, we investigated the relationship between MT1-MMP expression and the proliferation and invasion of ATC cells, along with the association with clinicopathologic factors in patients with ATC. Suppression of MT1-MMP reduced the proliferation and invasion of ATC cells, and suppressed ERK activity, indicating a role in cancer cell proliferation in collagen matrix culture conditions. The expression of MT1-MMP was detected in 29 of 34 (85.3%) surgical specimens from ATC patients. In addition, the expression of MT1-MMP in the tumor lesion was higher than that of normal and stromal tissues. Collectively, these results suggest that elevated MT1-MMP expression plays a role in the pathogenesis of ATC, which may promote its aggressive characteristics such as proliferation and invasion, highlighting a potential new therapeutic target.

    DOI： 10.1016/j.bbrc.2020.06.043

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  • 腫瘍細胞と線維細胞の共培養におけるCD73/emmprin複合体形成と、CD73の抑制によるMMP-2の産生調整

    青木 光希子, 古賀 佳織, 宮崎 健, 濱崎 慎, 越川 直彦, 尾山 大明, 秦 裕子, 鍋島 一樹

    日本結合組織学会学術大会プログラム・抄録集   52回   107 - 107   2020年9月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：日本結合組織学会  

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  • Vasoactive Intestinal Peptide Derived From Liver Mesenchymal Cells Mediates Tight Junction Assembly in Mouse Intrahepatic Bile Ducts. 査読 国際誌

    Ayako Sato, Sei Kakinuma, Masato Miyoshi, Akihide Kamiya, Tomoyuki Tsunoda, Shun Kaneko, Jun Tsuchiya, Taro Shimizu, Eiko Takeichi, Sayuri Nitta, Fukiko Kawai-Kitahata, Miyako Murakawa, Yasuhiro Itsui, Mina Nakagawa, Seishin Azuma, Naohiko Koshikawa, Motoharu Seiki, Hiromitsu Nakauchi, Yasuhiro Asahina, Mamoru Watanabe

    Hepatology communications   4 ( 2 )   235 - 254   2020年2月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Formation of intrahepatic bile ducts (IHBDs) proceeds in accordance with their microenvironment. Particularly, mesenchymal cells around portal veins regulate the differentiation and ductular morphogenesis of cholangiocytes in the developing liver; however, further studies are needed to fully understand the arrangement of IHBDs into a continuous hierarchical network. This study aims to clarify the interaction between biliary and liver mesenchymal cells during IHBD formation. To identify candidate factors contributing to this cell-cell interaction, mesenchymal cells were isolated from embryonic day 16.5 matrix metalloproteinase 14 (MMP14)-deficient (knockout [KO]) mice livers, in which IHBD formation is retarded, and compared with those of the wild type (WT). WT mesenchymal cells significantly facilitated the formation of luminal structures comprised of hepatoblast-derived cholangiocytes (cholangiocytic cysts), whereas MMP14-KO mesenchymal cells failed to promote cyst formation. Comprehensive analysis revealed that expression of vasoactive intestinal peptide (VIP) was significantly suppressed in MMP14-KO mesenchymal cells. VIP and VIP receptor 1 (VIPR1) were mainly expressed in periportal mesenchymal cells and cholangiocytic progenitors during IHBD development, respectively, in vivo. VIP/VIPR1 signaling significantly encouraged cholangiocytic cyst formation and up-regulated tight junction protein 1, cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, and aquaporin 1, in vitro. VIP antagonist significantly suppressed the tight junction assembly and the up-regulation of ion/water transporters during IHBD development in vivo. In a cholestatic injury model of adult mice, exogenous VIP administration promoted the restoration of damaged tight junctions in bile ducts and improved hyperbilirubinemia. Conclusion: VIP is produced by periportal mesenchymal cells during the perinatal stage. It supports bile duct development by establishing tight junctions and up-regulating ion/water transporters in cholangiocytes. VIP contributes to prompt recovery from cholestatic damage through the establishment of tight junctions in the bile ducts.

    DOI： 10.1002/hep4.1459

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  • Utility of a Reverse Phase Protein Array to Evaluate Multiple Biomarkers in Diffuse Large B-Cell Lymphoma. 査読 国際誌

    Masaki Suzuki, Atsushi Muroi, Masanori Nojima, Ayumi Numata, Hirotaka Takasaki, Rika Sakai, Tomoyuki Yokose, Yohei Miyagi, Naohiko Koshikawa

    Proteomics. Clinical applications   14 ( 1 )   e1900091   2020年1月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    PURPOSE: Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), the most common non-Hodgkin lymphoma, is a heterogeneous lymphoma with different clinical manifestations and molecular alterations, and several markers are currently being measured routinely for its diagnosis, subtyping, or prognostication by immunohistochemistry (IHC). Here, the utility of a reverse-phase-protein-array (RPPA) as a novel supportive tool to measure multiple biomarkers for DLBCL diagnosis is validated. EXPERIMENTAL DESIGN: The expression of seven markers (CD5, CD10, BCL2, BCL6, MUM1, Ki-67, and C-MYC) is analyzed by RPPA and IHC using 37 DLBCL tissues, and the correlation between the two methods is determined. To normalize tumor content ratio in the tissues, the raw RPPA values of each marker are adjusted by that of CD20 or PAX-5. RESULTS: The CD20-adjusted data for CD5, MUM1, BCL2, Ki-67, and C-MYC has better correlation with IHC results than PAX-5-adjusted data. Receiver operating characteristic (ROC) analysis reveals that CD5, MUM1, BCL2, and C-MYC exhibit a better sensitivity and specificity >0.750. Furthermore, the CD20-adjusted C-MYC value strongly correlates with that of IHC, and has a particularly high specificity (0.882). CONCLUSIONS AND CLINICAL RELEVANCE: Although further investigation using a large number of DLBCL specimens needs to be conducted, these results suggest that RPPA could be applicable as a supportive tool for determining lymphoma prognosis.

    DOI： 10.1002/prca.201900091

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  • CD73 complexes with emmprin to regulate MMP-2 production from co-cultured sarcoma cells and fibroblasts. 査読 国際誌

    M Aoki, K Koga, M Miyazaki, M Hamasaki, N Koshikawa, M Oyama, H Kozuka-Hata, M Seiki, B P Toole, K Nabeshima

    BMC cancer   19 ( 1 )   912 - 912   2019年9月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    BACKGROUND: Interaction between cancer cells and fibroblasts mediated by extracellular matrix metalloproteinase inducer (emmprin, CD147) is important in the invasion and proliferation of cancer cells. However, the exact mechanism of emmprin mediated stimulation of matrix metalloprotease-2 (MMP-2) production from fibroblasts has not been elucidated. Our previous studies using an inhibitory peptide against emmprin suggested the presence of a molecule on the cell membrane which forms a complex with emmprin. Here we show that CD73 expressed on fibroblasts interacts with emmprin and is a required factor for MMP-2 production in co-cultures of sarcoma cells with fibroblasts. METHODS: CD73 along with CD99 was identified by mass spectrometry analysis as an emmprin interacting molecule from a co-culture of cancer cells (epithelioid sarcoma cell line FU-EPS-1) and fibroblasts (immortalized fibroblasts cell line ST353i). MMP-2 production was measured by immunoblot and ELISA. The formation of complexes of CD73 with emmprin was confirmed by immunoprecipitation, and their co-localization in tumor cells and fibroblasts was shown by fluorescent immunostaining and proximity ligation assays. RESULTS: Stimulated MMP-2 production in co-culture of cancer cells and fibroblasts was completely suppressed by siRNA knockdown of CD73, but not by CD99 knockdown. MMP-2 production was not suppressed by CD73-specific enzyme inhibitor (APCP). However, MMP-2 production was decreased by CD73 neutralizing antibodies, suggesting that CD73-mediated suppression of MMP-2 production is non-enzymatic. In human epithelioid sarcoma tissues, emmprin was immunohistochemically detected to be mainly expressed in tumor cells, and CD73 was expressed in fibroblasts and tumor cells: emmprin and CD73 were co-localized predominantly on tumor cells. CONCLUSION: This study provides a novel insight into the role of CD73 in emmprin-mediated regulation of MMP-2 production.

    DOI： 10.1186/s12885-019-6127-x

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  • 数理・情報科学を活用したシグナル伝達と疾患研究の最前線 数理モデルと逆相蛋白質アレイデータによる肝細胞がん悪性化シグナル経路の解析

    鈴木 貴, 榎本 将士, 朝倉 暢彦, 室井 敦, 越川 直彦

    日本生化学会大会プログラム・講演要旨集   92回   [2S07m - 04]   2019年9月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(公社)日本生化学会  

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  • びまん性大細胞B細胞性リンパ腫における新規診断補助ツールとしての逆相蛋白質アレイの有用性について(Utility of the reverse phase protein array as a novel supporting tool for diagnosis of diffuse large B-cell lymphoma)

    鈴木 理樹, 室井 敦, 野島 正寛, 酒井 リカ, 横瀬 智之, 宮城 洋平, 越川 直彦

    日本癌学会総会記事   78回   J - 2020   2019年9月

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    記述言語：英語   出版者・発行元：日本癌学会  

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  • びまん性大細胞B細胞性リンパ腫における新規診断補助ツールとしての逆相蛋白質アレイの有用性について(Utility of the reverse phase protein array as a novel supporting tool for diagnosis of diffuse large B-cell lymphoma) 査読

    鈴木 理樹, 室井 敦, 野島 正寛, 酒井 リカ, 横瀬 智之, 宮城 洋平, 越川 直彦

    日本癌学会総会記事   78回   J - 2020   2019年9月

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    記述言語：英語   出版者・発行元：日本癌学会  

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  • 腫瘍-間質相互作用における腫瘍細胞上のEmmprinと線維芽細胞上のCD73の重要性

    青木 光希子, 古賀 佳織, 宮崎 健, 濱崎 慎, 越川 直彦, 尾山 大明, 秦 裕子, 鍋島 一樹

    日本結合組織学会学術大会プログラム・抄録集   51回   119 - 119   2019年5月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：日本結合組織学会  

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  • Unique Biological Activity and Potential Role of Monomeric Laminin-γ2 as a Novel Biomarker for Hepatocellular Carcinoma: A Review. 査読 国際誌

    Hiroshi Yasuda, Masatoshi Nakagawa, Hirofumi Kiyokawa, Eisaku Yoshida, Toru Yoshimura, Naohiko Koshikawa, Fumio Itoh, Motoharu Seiki

    International journal of molecular sciences   20 ( 1 )   2019年1月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Laminin (Ln)-332 consists of α3, β3, and γ2 chains, which mediate epithelial cell adhesion to the basement membrane. Ln-γ2, a component of Ln-332, is frequently expressed as a monomer in the invasion front of several types of malignant tissues without simultaneous expression of Ln-α3 and/or Ln-β3 chains. Moreover, monomeric Ln-γ2 induces tumor cell proliferation and migration in vitro. These unique biological activities indicate that monomeric Ln-γ2 could be a candidate biomarker for early cancer surveillance. However, the present immune method for monomeric Ln-γ2 detection can only predict its expression, since no antibody that specifically reacts with monomeric γ2, but not with heterotrimeric γ2 chain, is commercially available. We have, therefore, developed monoclonal antibodies to specifically detect monomeric Ln-γ2, and devised a highly sensitive method to measure serum monomeric Ln-γ2 levels using a fully automated chemiluminescent immunoassay (CLIA). We evaluated its diagnostic value in sera from patients with several digestive cancers, including hepatocellular carcinoma (HCC), and found serum monomeric Ln-γ2 to be a clinically available biomarker for HCC surveillance. The combination of monomeric Ln-γ2 and prothrombin induced by Vitamin K Absence II (PIVKA-II) may be more sensitive for clinical diagnosis of HCC than any currently used combination.

    DOI： 10.3390/ijms20010226

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  • EphA2とEGFRを介したがん悪性化シグナル経路の数理モデル(Modeling of tumor progression signaling pathway via EphA2 and EGFR)

    森 竜樹, 榎本 将士, 室井 敦, 越川 直彦, 鈴木 貴

    日本癌学会総会記事   77回   1341 - 1341   2018年9月

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    記述言語：英語   出版者・発行元：日本癌学会  

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  • Activated EphA2 Processing by MT1-MMP Is Involved in Malignant Transformation of Ovarian Tumours In Vivo. 査読 国際誌

    Yoko Takahashi, Makoto Hamasaki, Mikiko Aoki, Kaori Koga, Naohiko Koshikawa, Shingo Miyamoto, Kazuki Nabeshima

    Anticancer research   38 ( 7 )   4257 - 4266   2018年7月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    BACKGROUND/AIM: Erythropoietin-producing hepatocellular receptor-2 (EphA2) is overexpressed in ovarian cancer. The N-terminals of EphA2 are processed by membrane-type 1 matrix metalloproteinase (MT1-MMP) and can subsequently induce ligand-independent signal activation to promote motility, invasion, and metastasis. The aim of this study was to investigate whether EphA2 processing occurs in benign, borderline, and malignant ovarian tumours. MATERIALS AND METHODS: Overall 107 ovarian epithelial carcinomas (OECs; 47 serous, 24 endometrioid, 16 mucinous, and 20 clear cell), 54 ovarian borderline tumours (OBTs; 12 serous, 42 mucinous), and 45 adenomas (15 serous, 17 mucinous, and 13 endometriotic cysts) were evaluated. Expression and processing of EphA2 were semi-quantitatively analyzed. EphA2 processing was also investigated by immunoblotting. RESULTS: EphA2 and MT1-MMP co-expression were detected. N-terminal EphA2 levels were significantly lower than those of C-terminal EphA2 in OECs and OBTs, but not in adenomas. Immunoblotting revealed processed fragments in OEC and OBTs. CONCLUSION: EphA2 processing by MT1-MMP is associated with malignant transformation in ovarian tumours.

    DOI： 10.21873/anticanres.12722

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  • Study on the tumor-induced angiogenesis using mathematical models. 査読 国際誌

    Takashi Suzuki, Dhisa Minerva, Koichi Nishiyama, Naohiko Koshikawa, Mark Andrew Joseph Chaplain

    Cancer science   109 ( 1 )   15 - 23   2018年1月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    We studied angiogenesis using mathematical models describing the dynamics of tip cells. We reviewed the basic ideas of angiogenesis models and its numerical simulation technique to produce realistic computer graphics images of sprouting angiogenesis. We examined the classical model of Anderson-Chaplain using fundamental concepts of mass transport and chemical reaction with ECM degradation included. We then constructed two types of numerical schemes, model-faithful and model-driven ones, where new techniques of numerical simulation are introduced, such as transient probability, particle velocity, and Boolean variables.

    DOI： 10.1111/cas.13395

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  • Identification of Proteolytic Cleavage Sites of EphA2 by Membrane Type 1 Matrix Metalloproteinase on the Surface of Cancer Cells. 査読 国際誌

    Kikuchi K, Kozuka-Hata H, Oyama M, Seiki M, Koshikawa N

    Methods in molecular biology (Clifton, N.J.)   1731   29 - 37   2018年

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1007/978-1-4939-7595-2_3

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  • Specific detection of soluble EphA2 fragments in blood as a new biomarker for pancreatic cancer. 査読 国際誌

    Naohiko Koshikawa, Tomoko Minegishi, Hirofumi Kiyokawa, Motoharu Seiki

    Cell death & disease   8 ( 10 )   e3134   2017年10月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1038/cddis.2017.545

    Web of Science

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  • Serum monomeric laminin-γ2 as a novel biomarker for hepatocellular carcinoma. 査読 国際誌

    Kiyokawa H, Yasuda H, Oikawa R, Okuse C, Matsumoto N, Ikeda H, Watanabe T, Yamamoto H, Itoh F, Otsubo T, Yoshimura T, Yoshida E, Nakagawa M, Koshikawa N, Seiki M

    Cancer science   108 ( 7 )   1432 - 1439   2017年7月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1111/cas.13261

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  • Serum monomeric laminin-2 as a novel biomarker for hepatocellular carcinoma 査読

    Hirofumi Kiyokawa, Hiroshi Yasuda, Ritsuko Oikawa, Chiaki Okuse, Nobuyuki Matsumoto, Hiroki Ikeda, Tsunamasa Watanabe, Hiroyuki Yamamoto, Fumio Itoh, Takehito Otsubo, Toru Yoshimura, Eisaku Yoshida, Masatoshi Nakagawa, Naohiko Koshikawa, Motoharu Seiki

    CANCER SCIENCE   108 ( 7 )   1432 - 1439   2017年7月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1111/cas.13261

    Web of Science

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  • Development of a fully automated chemiluminescence immunoassay for urine monomeric laminin-γ2 as a promising diagnostic tool of non-muscle invasive bladder cancer. 査読 国際誌

    Nakagawa M, Karashima T, Kamada M, Yoshida E, Yoshimura T, Nojima M, Inoue K, Shuin T, Seiki M, Koshikawa N

    Biomarker research   5   29 - 29   2017年

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1186/s40364-017-0109-4

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  • Immunohistochemical demonstration of EphA2 processing by MT1-MMP in invasive cutaneous squamous cell carcinoma. 査読 国際誌

    Ryoko Tatsukawa, Kaori Koga, Mikiko Aoki, Naohiko Koshikawa, Shinichi Imafuku, Juichiro Nakayama, Kazuki Nabeshima

    Virchows Archiv : an international journal of pathology   469 ( 1 )   25 - 34   2016年7月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1007/s00428-016-1934-9

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  • Matrix metalloproteinase-14 mediates formation of bile ducts and hepatic maturation of fetal hepatic progenitor cells 査読

    Satoshi Otani, Sei Kakinuma, Akihide Kamiya, Fumio Goto, Shun Kaneko, Masato Miyoshi, Tomoyuki Tsunoda, Yu Asano, Fukiko Kawai-Kitahata, Sayuri Nitta, Toru Nakata, Ryuichi Okamoto, Yasuhiro Itsui, Mina Nakagawa, Seishin Azuma, Yasuhiro Asahina, Tomoyuki Yamaguchi, Naohiko Koshikawa, Motoharu Seiki, Hiromitsu Nakauchi, Mamoru Watanabe

    Biochemical and Biophysical Research Communications   469 ( 4 )   1062 - 1068   2016年1月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Academic Press Inc.  

    DOI： 10.1016/j.bbrc.2015.12.105

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  • Matrix metalloproteinase-14 mediates formation of bile ducts and hepatic maturation of fetal hepatic progenitor cells. 査読 国際誌

    Satoshi Otani, Sei Kakinuma, Akihide Kamiya, Fumio Goto, Shun Kaneko, Masato Miyoshi, Tomoyuki Tsunoda, Yu Asano, Fukiko Kawai-Kitahata, Sayuri Nitta, Toru Nakata, Ryuichi Okamoto, Yasuhiro Itsui, Mina Nakagawa, Seishin Azuma, Yasuhiro Asahina, Tomoyuki Yamaguchi, Naohiko Koshikawa, Motoharu Seiki, Hiromitsu Nakauchi, Mamoru Watanabe

    Biochemical and biophysical research communications   469 ( 4 )   1062 - 8   2016年1月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1016/j.bbrc.2015.12.105

    Web of Science

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  • Urinary laminin-γ2 is a novel biomarker of non-muscle invasive urothelial carcinoma. 査読 国際誌

    Kamada M, Koshikawa N, Minegishi T, Kawada C, Karashima T, Shuin T, Seiki M

    Cancer science   106 ( 12 )   1730 - 7   2015年12月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1111/cas.12832

    Web of Science

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  • [A novel biomarker for diagnosis of bladder cancer]. 査読

    Naohiko Koshikawa

    Nihon yakurigaku zasshi. Folia pharmacologica Japonica   146 ( 5 )   248 - 51   2015年11月

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    記述言語：日本語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1254/fpj.146.248

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  • Association of SIRT1 and tumor suppressor gene TAp63 expression in head and neck squamous cell carcinoma. 査読 国際誌

    Keiji Kikuchi, Akira Noguchi, Rika Kasajima, Yohei Miyagi, Daisuke Hoshino, Naohiko Koshikawa, Akira Kubota, Tomoyuki Yokose, Yasuo Takano

    Tumour biology : the journal of the International Society for Oncodevelopmental Biology and Medicine   36 ( 10 )   7865 - 72   2015年9月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1007/s13277-015-3515-y

    Web of Science

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  • Proteolysis of EphA2 Converts It from a Tumor Suppressor to an Oncoprotein. 査読 国際誌

    Naohiko Koshikawa, Daisuke Hoshino, Hiroaki Taniguchi, Tomoko Minegishi, Taizo Tomari, Sung-Ouk Nam, Mikiko Aoki, Takayuki Sueta, Takashi Nakagawa, Shingo Miyamoto, Kazuki Nabeshima, Alissa M Weaver, Motoharu Seiki

    Cancer research   75 ( 16 )   3327 - 39   2015年8月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1158/0008-5472.CAN-14-2798

    Web of Science

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  • Tropomodulin 1 expression driven by NF-κB enhances breast cancer growth. 査読

    Ito-Kureha T, Koshikawa N, Yamamoto M, Semba K, Yamaguchi N, Yamamoto T, Seiki M, Inoue JI

    Cancer research   75 ( 1 )   62 - 72   2015年1月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1158/0008-5472.CAN-13-3455

    Scopus

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  • Tropomodulin 1 expression driven by NF-κB enhances breast cancer growth. 査読 国際誌

    Taku Ito-Kureha, Naohiko Koshikawa, Mizuki Yamamoto, Kentaro Semba, Noritaka Yamaguchi, Tadashi Yamamoto, Motoharu Seiki, Jun-Ichiro Inoue

    Cancer research   75 ( 1 )   62 - 72   2015年1月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1158/0008-5472.CAN-13-3455

    Web of Science

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  • Critical Role of Transient Activity of MT1-MMP for ECM Degradation in Invadopodia 査読

    Ayako Watanabe, Daisuke Hosino, Naohiko Koshikawa, Motoharu Seiki, Takashi Suzuki, Kazuhisa Ichikawa

    PLOS COMPUTATIONAL BIOLOGY   9 ( 5 )   2013年5月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1371/journal.pcbi.1003086

    Web of Science

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  • 細胞膜上の悪性化制御因子として新たな役割を担う膜型 : matrix metalloproteinase-1 (MT1-MMP) (宮崎香教授 退職記念号)

    越川 直彦

    横浜市立大学論叢. 自然科学系列   63 ( 1 )   63 - 73   2013年

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：横浜市立大学学術研究会  

    DOI： 10.15015/00000371

    CiNii Books

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    その他リンク： http://id.nii.ac.jp/1246/00000371/

  • The phosphoinositide-binding protein ZF21 regulates ECM degradation by invadopodia. 査読 国際誌

    Daisuke Hoshino, Makoto Nagano, Anri Saitoh, Naohiko Koshikawa, Takashi Suzuki, Motoharu Seiki

    PloS one   8 ( 1 )   e50825   2013年

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1371/journal.pone.0050825

    Web of Science

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  • Critical role of transient activity of MT1-MMP for ECM degradation in invadopodia. 査読 国際誌

    Ayako Watanabe, Daisuke Hoshino, Naohiko Koshikawa, Motoharu Seiki, Takashi Suzuki, Kazuhisa Ichikawa

    PLoS computational biology   9 ( 5 )   e1003086   2013年

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Focal degradation of extracellular matrix (ECM) is the first step in the invasion of cancer cells. MT1-MMP is a potent membrane proteinase employed by aggressive cancer cells. In our previous study, we reported that MT1-MMP was preferentially located at membrane protrusions called invadopodia, where MT1-MMP underwent quick turnover. Our computer simulation and experiments showed that this quick turnover was essential for the degradation of ECM at invadopodia (Hoshino, D., et al., (2012) PLoS Comp. Biol., 8: e1002479). Here we report on characterization and analysis of the ECM-degrading activity of MT1-MMP, aiming at elucidating a possible reason for its repetitive insertion in the ECM degradation. First, in our computational model, we found a very narrow transient peak in the activity of MT1-MMP followed by steady state activity. This transient activity was due to the inhibition by TIMP-2, and the steady state activity of MT1-MMP decreased dramatically at higher TIMP-2 concentrations. Second, we evaluated the role of the narrow transient activity in the ECM degradation. When the transient activity was forcibly suppressed in computer simulations, the ECM degradation was heavily suppressed, indicating the essential role of this transient peak in the ECM degradation. Third, we compared continuous and pulsatile turnover of MT1-MMP in the ECM degradation at invadopodia. The pulsatile insertion showed basically consistent results with the continuous insertion in the ECM degradation, and the ECM degrading efficacy depended heavily on the transient activity of MT1-MMP in both models. Unexpectedly, however, low-frequency/high-concentration insertion of MT1-MMP was more effective in ECM degradation than high-frequency/low-concentration pulsatile insertion even if the time-averaged amount of inserted MT1-MMP was the same. The present analysis and characterization of ECM degradation by MT1-MMP together with our previous report indicate a dynamic nature of MT1-MMP at invadopodia and the importance of its transient peak in the degradation of the ECM.

    DOI： 10.1371/journal.pcbi.1003086

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  • MT1-MMP Plays a Critical Role in Hematopoiesis by Regulating HIF-Mediated Chemo-/Cytokine Gene Transcription within Niche Cells 査読

    Chiemi Nishida, Kaori Sato-Kusubata, Yoshihiko Tashiro, Ismael Gritli, Aki Sato, Makiko Ohki-Koizumi, Yohei Morita, Makoto Nagano, Takeharu Sakamoto, Naohiko Koshikawa, Takahiro Kuchimaru, Shinae Kizaka-Kondo, Motoharu Seiki, Hiromitsu Nakauchi, Heissig Beate, Koichi Hattori

    BLOOD   120 ( 21 )   2012年11月

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  • [Prevention of tumour invasion]. 査読

    Daisuke Hoshino, Naohiko Koshikawa, Motoharu Seiki, Hiroaki Taniguchi

    Nihon rinsho. Japanese journal of clinical medicine   70 Suppl 8   154 - 8   2012年11月

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    記述言語：日本語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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  • Control and inhibition analysis of complex formation processes. 査読 国際誌

    Takashi Saitou, Keiko Itano, Daisuke Hoshino, Naohiko Koshikawa, Motoharu Seiki, Kazuhisa Ichikawa, Takashi Suzuki

    Theoretical biology & medical modelling   9   33 - 33   2012年8月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1186/1742-4682-9-33

    Web of Science

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  • Identification of proteins that associate with integrin α2 by proteomic analysis in human fibrosarcoma HT-1080 cells. 査読 国際誌

    Uematsu T, Konishi C, Hoshino D, Han X, Tomari T, Egawa N, Takada Y, Isobe T, Seiki M, Koshikawa N

    Journal of cellular physiology   227 ( 8 )   3072 - 9   2012年8月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1002/jcp.23054

    Web of Science

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  • MT1-MMP plays a critical role in hematopoiesis by regulating HIF-mediated chemokine/cytokine gene transcription within niche cells. 査読 国際誌

    Chiemi Nishida, Kaori Kusubata, Yoshihiko Tashiro, Ismael Gritli, Aki Sato, Makiko Ohki-Koizumi, Yohei Morita, Makoto Nagano, Takeharu Sakamoto, Naohiko Koshikawa, Takahiro Kuchimaru, Shinae Kizaka-Kondoh, Motoharu Seiki, Hiromitsu Nakauchi, Beate Heissig, Koichi Hattori

    Blood   119 ( 23 )   5405 - 16   2012年6月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1182/blood-2011-11-390849

    Web of Science

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  • Mathematical modeling of invadopodia formation. 査読 国際誌

    Takashi Saitou, Mahemuti Rouzimaimaiti, Naohiko Koshikawa, Motoharu Seiki, Kazuhisa Ichikawa, Takashi Suzuki

    Journal of theoretical biology   298   138 - 46   2012年4月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1016/j.jtbi.2011.12.018

    Web of Science

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  • Turnover of focal adhesions and cancer cell migration. 査読 国際誌

    Makoto Nagano, Daisuke Hoshino, Naohiko Koshikawa, Toshifumi Akizawa, Motoharu Seiki

    International journal of cell biology   2012   310616 - 310616   2012年

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Cells are usually surrounded by the extracellular matrix (ECM), and adhesion of the cells to the ECM is a key step in their migration through tissues. Integrins are important receptors for the ECM and form structures called focal adhesions (FAs). Formation and disassembly of FAs are regulated dynamically during cell migration. Adhesion to the ECM has been studied mainly using cells cultured on an ECM-coated substratum, where the rate of cell migration is determined by the turnover of FAs. However, the molecular events underlying the disassembly of FAs are less well understood. We have recently identified both a new regulator of this disassembly process and its interaction partners. Here, we summarize our understanding of FA disassembly by focusing on the proteins implicated in this process.

    DOI： 10.1155/2012/310616

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  • Detection of the heterogeneous O-glycosylation profile of MT1-MMP expressed in cancer cells by a simple MALDI-MS method. 査読 国際誌

    Takuya Shuo, Naohiko Koshikawa, Daisuke Hoshino, Tomoko Minegishi, Hiroko Ao-Kondo, Masaaki Oyama, Sadanori Sekiya, Shinichi Iwamoto, Koichi Tanaka, Motoharu Seiki

    PloS one   7 ( 8 )   e43751   2012年

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1371/journal.pone.0043751

    Web of Science

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  • Establishment and validation of computational model for MT1-MMP dependent ECM degradation and intervention strategies. 査読 国際誌

    Daisuke Hoshino, Naohiko Koshikawa, Takashi Suzuki, Vito Quaranta, Alissa M Weaver, Motoharu Seiki, Kazuhisa Ichikawa

    PLoS computational biology   8 ( 4 )   e1002479   2012年

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    MT1-MMP is a potent invasion-promoting membrane protease employed by aggressive cancer cells. MT1-MMP localizes preferentially at membrane protrusions called invadopodia where it plays a central role in degradation of the surrounding extracellular matrix (ECM). Previous reports suggested a role for a continuous supply of MT1-MMP in ECM degradation. However, the turnover rate of MT1-MMP and the extent to which the turnover contributes to the ECM degradation at invadopodia have not been clarified. To approach this problem, we first performed FRAP (Fluorescence Recovery after Photobleaching) experiments with fluorescence-tagged MT1-MMP focusing on a single invadopodium and found very rapid recovery in FRAP signals, approximated by double-exponential plots with time constants of 26 s and 259 s. The recovery depended primarily on vesicle transport, but negligibly on lateral diffusion. Next we constructed a computational model employing the observed kinetics of the FRAP experiments. The simulations successfully reproduced our FRAP experiments. Next we inhibited the vesicle transport both experimentally, and in simulation. Addition of drugs inhibiting vesicle transport blocked ECM degradation experimentally, and the simulation showed no appreciable ECM degradation under conditions inhibiting vesicle transport. In addition, the degree of the reduction in ECM degradation depended on the degree of the reduction in the MT1-MMP turnover. Thus, our experiments and simulations have established the role of the rapid turnover of MT1-MMP in ECM degradation at invadopodia. Furthermore, our simulations suggested synergetic contributions of proteolytic activity and the MT1-MMP turnover to ECM degradation because there was a nonlinear and marked reduction in ECM degradation if both factors were reduced simultaneously. Thus our computational model provides a new in silico tool to design and evaluate intervention strategies in cancer cell invasion.

    DOI： 10.1371/journal.pcbi.1002479

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  • ZF21 protein, a regulator of the disassembly of focal adhesions and cancer metastasis, contains a novel noncanonical pleckstrin homology domain. 査読 国際誌

    Makoto Nagano, Daisuke Hoshino, Seizo Koshiba, Takuya Shuo, Naohiko Koshikawa, Tadashi Tomizawa, Fumiaki Hayashi, Naoya Tochio, Takushi Harada, Toshifumi Akizawa, Satoru Watanabe, Noriko Handa, Mikako Shirouzu, Takanori Kigawa, Shigeyuki Yokoyama, Motoharu Seiki

    The Journal of biological chemistry   286 ( 36 )   31598 - 609   2011年9月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1074/jbc.M110.199430

    Web of Science

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  • Expression of laminin 5-γ2 chain in cutaneous squamous cell carcinoma and its role in tumour invasion. 査読 国際誌

    Hamasaki H, Koga K, Aoki M, Hamasaki M, Koshikawa N, Seiki M, Iwasaki H, Nakayama J, Nabeshima K

    British journal of cancer   105 ( 6 )   824 - 32   2011年9月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1038/bjc.2011.283

    Web of Science

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  • Cholestatic liver fibrosis and toxin-induced fibrosis are exacerbated in matrix metalloproteinase-2 deficient mice 国際誌

    Izumi Onozuka, Sei Kakinuma, Akihide Kamiya, Masato Miyoshi, Naoya Sakamoto, Kei Kiyohashi, Takako Watanabe, Yusuke Funaoka, Mayumi Ueyama, Mina Nakagawa, Naohiko Koshikawa, Motoharu Seiki, Hiromitsu Nakauchi, Mamoru Watanabe

    Biochemical and Biophysical Research Communications   406 ( 1 )   134 - 140   2011年3月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1016/j.bbrc.2011.02.012

    Scopus

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  • Cholestatic liver fibrosis and toxin-induced fibrosis are exacerbated in matrix metalloproteinase-2 deficient mice. 査読 国際誌

    Izumi Onozuka, Sei Kakinuma, Akihide Kamiya, Masato Miyoshi, Naoya Sakamoto, Kei Kiyohashi, Takako Watanabe, Yusuke Funaoka, Mayumi Ueyama, Mina Nakagawa, Naohiko Koshikawa, Motoharu Seiki, Hiromitsu Nakauchi, Mamoru Watanabe

    Biochemical and biophysical research communications   406 ( 1 )   134 - 40   2011年3月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1016/j.bbrc.2011.02.012

    Web of Science

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  • Membrane-type 4 matrix metalloproteinase (MT4-MMP) modulates water homeostasis in mice. 査読 国際誌

    Manakan B Srichai, Heloisa Colleta, Leslie Gewin, Linsey Matrisian, Ty W Abel, Naohiko Koshikawa, Motoharu Seiki, Ambra Pozzi, Raymond C Harris, Roy Zent

    PloS one   6 ( 2 )   e17099   2011年2月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1371/journal.pone.0017099

    Web of Science

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  • A p27(kip1)-binding protein, p27RF-Rho, promotes cancer metastasis via activation of RhoA and RhoC. 査読 国際誌

    Daisuke Hoshino, Naohiko Koshikawa, Motoharu Seiki

    The Journal of biological chemistry   286 ( 4 )   3139 - 48   2011年1月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1074/jbc.M110.159715

    Web of Science

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  • Proteolytic activation of heparin-binding EGF-like growth factor by membrane-type matrix metalloproteinase-1 in ovarian carcinoma cells. 査読 国際誌

    Naohiko Koshikawa, Hiroto Mizushima, Tomoko Minegishi, Fuyuki Eguchi, Fusanori Yotsumoto, Kazuki Nabeshima, Shingo Miyamoto, Eisuke Mekada, Motoharu Seiki

    Cancer science   102 ( 1 )   111 - 6   2011年1月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1111/j.1349-7006.2010.01748.x

    Web of Science

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  • ZF21 is a new regulator of focal adhesion disassembly and a potential member of the spreading initiation center 査読 国際誌

    Makoto Nagano, Daisuke Hoshino, Takeharu Sakamoto, Toshifumi Akizawa, Naohiko Koshikawa, Motoharu Seiki

    Cell Adhesion and Migration   5 ( 1 )   23 - 28   2011年

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Taylor and Francis Inc.  

    DOI： 10.4161/cam.5.1.13492

    Scopus

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  • MT1-MMP-mediated basement membrane remodeling modulates renal development. 査読 国際誌

    Karen S Riggins, Glenda Mernaugh, Yan Su, Vito Quaranta, Naohiko Koshikawa, Motoharu Seiki, Ambra Pozzi, Roy Zent

    Experimental cell research   316 ( 17 )   2993 - 3005   2010年10月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1016/j.yexcr.2010.08.003

    Web of Science

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  • Membrane type 1-matrix metalloproteinase cleaves off the NH2-terminal portion of heparin-binding epidermal growth factor and converts it into a heparin-independent growth factor. 査読 国際誌

    Naohiko Koshikawa, Hiroto Mizushima, Tomoko Minegishi, Ryo Iwamoto, Eisuke Mekada, Motoharu Seiki

    Cancer research   70 ( 14 )   6093 - 103   2010年7月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1158/0008-5472.CAN-10-0346

    Web of Science

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  • ZF21 protein regulates cell adhesion and motility. 査読 国際誌

    Makoto Nagano, Daisuke Hoshino, Takeharu Sakamoto, Noritaka Kawasaki, Naohiko Koshikawa, Motoharu Seiki

    The Journal of biological chemistry   285 ( 27 )   21013 - 22   2010年7月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1074/jbc.M110.106443

    Web of Science

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  • Identification and characterization of Lutheran blood group glycoprotein as a new substrate of membrane-type 1 matrix metalloproteinase 1 (MT1-MMP): a systemic whole cell analysis of MT1-MMP-associating proteins in A431 cells. 査読 国際誌

    Daigo Niiya, Nagayasu Egawa, Takeharu Sakamoto, Yamato Kikkawa, Takashi Shinkawa, Toshiaki Isobe, Naohiko Koshikawa, Motoharu Seiki

    The Journal of biological chemistry   284 ( 40 )   27360 - 9   2009年10月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1074/jbc.M109.029124

    Web of Science

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  • A novel protein associated with membrane-type 1 matrix metalloproteinase binds p27(kip1) and regulates RhoA activation, actin remodeling, and matrigel invasion. 査読 国際誌

    Daisuke Hoshino, Taizo Tomari, Makoto Nagano, Naohiko Koshikawa, Motoharu Seiki

    The Journal of biological chemistry   284 ( 40 )   27315 - 26   2009年10月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1074/jbc.M109.041400

    Web of Science

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  • High throughput analysis of proteins associating with a proinvasive MT1-MMP in human malignant melanoma A375 cells. 査読 国際誌

    Taizo Tomari, Naohiko Koshikawa, Takayuki Uematsu, Takashi Shinkawa, Daisuke Hoshino, Nagayasu Egawa, Toshiaki Isobe, Motoharu Seiki

    Cancer science   100 ( 7 )   1284 - 90   2009年7月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1111/j.1349-7006.2009.01173.x

    Web of Science

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  • Development of a new tracking tool for the human monomeric laminin-gamma 2 chain in vitro and in vivo. 査読 国際誌

    Naohiko Koshikawa, Tomoko Minegishi, Kazuki Nabeshima, Motoharu Seiki

    Cancer research   68 ( 2 )   530 - 6   2008年1月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1158/0008-5472.CAN-07-5269

    Web of Science

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  • Membrane type 1 matrix metalloproteinase (MT1-MMP/MMP-14) cleaves and releases a 22-kDa extracellular matrix metalloproteinase inducer (EMMPRIN) fragment from tumor cells. 査読 国際誌

    Nagayasu Egawa, Naohiko Koshikawa, Taizo Tomari, Kazuki Nabeshima, Toshiaki Isobe, Motoharu Seiki

    The Journal of biological chemistry   281 ( 49 )   37576 - 85   2006年12月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1074/jbc.M606993200

    Web of Science

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  • Membrane-type matrix metalloproteinase-1 (MT1-MMP) is a processing enzyme for human laminin gamma 2 chain. 査読 国際誌

    Naohiko Koshikawa, Tomoko Minegishi, Andrew Sharabi, Vito Quaranta, Motoharu Seiki

    The Journal of biological chemistry   280 ( 1 )   88 - 93   2005年1月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1074/jbc.M411824200

    Web of Science

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  • プロテオミクスによるIntegrin α2β1複合体の網羅的解析 査読

    植松 崇之, 泊 泰三, 越川 直彦, 清木 元治

    日本癌学会総会記事   63回   254 - 254   2004年9月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：日本癌学会  

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  • Proteolytic processing of laminin-5 by MT1-MMP in tissues and its effects on epithelial cell morphology. 査読 国際誌

    Naohiko Koshikawa, Susann Schenk, Gilbert Moeckel, Andrew Sharabi, Kaoru Miyazaki, Humphrey Gardner, Roy Zent, Vito Quaranta

    FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology   18 ( 2 )   364 - 6   2004年2月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1096/fj.03-0584fje

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  • Matrilysin (MMP-7) induces homotypic adhesion of human colon cancer cells and enhances their metastatic potential in nude mouse model. 査読 国際誌

    Mitomu Kioi, Kazuhiro Yamamoto, Shouichi Higashi, Naohiko Koshikawa, Kiyohide Fujita, Kaoru Miyazaki

    Oncogene   22 ( 54 )   8662 - 70   2003年11月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1038/sj.onc.1207181

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  • Clusterin, an abundant serum factor, is a possible negative regulator of MT6-MMP/MMP-25 produced by neutrophils. 査読 国際誌

    Akira Matsuda, Yoshifumi Itoh, Naohiko Koshikawa, Toshifumi Akizawa, Ikuo Yana, Motoharu Seiki

    The Journal of biological chemistry   278 ( 38 )   36350 - 7   2003年9月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：38  

    MT6-MMP/MMP-25 is the latest member of the membrane-type matrix metalloproteinase (MT-MMP) subgroup in the MMP family and is expressed in neutrophils and some brain tumors. The proteolytic activity of MT6-MMP has been studied using recombinant catalytic fragments and shown to degrade several components of the extracellular matrix. However, the activity is possibly modulated further by the C-terminal hemopexin-like domain, because some MMPs are known to interact with other proteins through this domain. To explore the possible function of this domain, we purified a recombinant MT6-MMP with the hemopexin-like domain as a soluble form using a Madin-Darby canine kidney cell line as a producer. Mature and soluble MT6-MMP processed at the furin motif was purified as a 45-kDa protein together with a 46-kDa protein having a single cleavage in the hemopexin-like domain. Interestingly, 73- and 70-kDa proteins were co-purified with the soluble MT6-MMP by forming stable complexes. They were identified as clusterin, a major component of serum, by N-terminal amino acid sequencing. MT1-MMP that also has a hemopexin-like domain did not form a complex with clusterin. MT6-MMP forming a complex with clusterin was detected in human neutrophils as well. The enzyme activity of the soluble MT6-MMP was inactive in the clusterin complex. Purified clusterin was inhibitory against the activity of soluble MT6-MMP. On the other hand, it had no effect on the activities of MMP-2 and soluble MT1-MMP. Because clusterin is an abundant protein in the body fluid in tissues, it may act as a negative regulator of MT6-MMP in vivo.

    DOI： 10.1074/jbc.M301509200

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  • Cleavage of metastasis suppressor gene product KiSS-1 protein/metastin by matrix metalloproteinases. 査読 国際誌

    Takahisa Takino, Naohiko Koshikawa, Hisashi Miyamori, Motohiro Tanaka, Takuma Sasaki, Yasunori Okada, Motoharu Seiki, Hiroshi Sato

    Oncogene   22 ( 30 )   4617 - 26   2003年7月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1038/sj.onc.1206542

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  • Role of pericellular proteolysis by membrane-type 1 matrix metalloproteinase in cancer invasion and angiogenesis 査読 国際誌

    M Seiki, N Koshikawa, Yana, I

    CANCER AND METASTASIS REVIEWS   22 ( 2-3 )   129 - 143   2003年6月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1023/A:1023087113214

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  • Matrix metalloproteinases process the laminin-5 gamma 2-chain and regulate epithelial cell migration. 査読 国際誌

    Emma Pirilä, Andrew Sharabi, Tuula Salo, Vito Quaranta, Hongmin Tu, Ritva Heljasvaara, Naohiko Koshikawa, Timo Sorsa, Päivi Maisi

    Biochemical and biophysical research communications   303 ( 4 )   1012 - 7   2003年4月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1016/S0006-291X(03)00452-2

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  • Binding to EGF receptor of a laminin-5 EGF-like fragment liberated during MMP-dependent mammary gland involution. 査読 国際誌

    Susann Schenk, Edith Hintermann, Martin Bilban, Naohiko Koshikawa, Carlo Hojilla, Rama Khokha, Vito Quaranta

    The Journal of cell biology   161 ( 1 )   197 - 209   2003年4月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1083/jcb.200208145

    Web of Science

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  • CD44 directs membrane-type 1 matrix metalloproteinase to lamellipodia by associating with its hemopexin-like domain. 査読 国際誌

    Hidetoshi Mori, Taizo Tomari, Naohiko Koshikawa, Masahiro Kajita, Yoshifumi Itoh, Hiroshi Sato, Hideaki Tojo, Ikuo Yana, Motoharu Seiki

    The EMBO journal   21 ( 15 )   3949 - 59   2002年8月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1093/emboj/cdf411

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  • Tyrosine-induced release of dopamine is under inhibitory control of presynaptic dopamine D2 and, probably, D3 receptors in the dorsal striatum, but not in the nucleus accumbens 査読

    K Fusa, T Saigusa, N Koshikawa, AR Cools

    EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY   448 ( 2-3 )   143 - 150   2002年7月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1016/S0014-2999(02)01911-8

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  • Involvement of laminin binding integrins and laminin-5 in branching morphogenesis of the ureteric bud during kidney development. 査読 国際誌

    R Zent, K T Bush, M L Pohl, V Quaranta, N Koshikawa, Z Wang, J A Kreidberg, H Sakurai, R O Stuart, S K Nigám

    Developmental biology   238 ( 2 )   289 - 302   2001年10月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1006/dbio.2001.0391

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  • Cooperative interactions of laminin 5 gamma2 chain, matrix metalloproteinase-2, and membrane type-1-matrix/metalloproteinase are required for mimicry of embryonic vasculogenesis by aggressive melanoma. 査読 国際誌

    R E Seftor, E A Seftor, N Koshikawa, P S Meltzer, L M Gardner, M Bilban, W G Stetler-Stevenson, V Quaranta, M J Hendrix

    Cancer research   61 ( 17 )   6322 - 7   2001年9月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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  • The LG3 module of laminin-5 harbors a binding site for integrin alpha3beta1 that promotes cell adhesion, spreading, and migration. 査読 国際誌

    M Shang, N Koshikawa, S Schenk, V Quaranta

    The Journal of biological chemistry   276 ( 35 )   33045 - 53   2001年8月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1074/jbc.M100798200

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  • Sole expression of laminin gamma 2 chain in invading tumor cells and its association with stromal fibrosis in lung adenocarcinomas. 査読

    Y Kagesato, H Mizushima, N Koshikawa, H Kitamura, H Hayashi, N Ogawa, M Tsukuda, K Miyazaki

    Japanese journal of cancer research : Gann   92 ( 2 )   184 - 92   2001年2月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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  • Marked increase of trypsin(ogen) in serum of linitis plastica (gastric cancer, borrmann 4) patients. 査読 国際誌

    Y Ichikawa, N Koshikawa, S Hasegawa, T Ishikawa, N Momiyama, C Kunizaki, M Takahashi, Y Moriwaki, H Akiyama, H Yamaoka, S Yanoma, A Tsuburaya, Y Nagashima, H Shimada, K Miyazaki

    Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research   6 ( 4 )   1385 - 8   2000年4月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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  • Trypsin stimulates integrin alpha(5)beta(1)-dependent adhesion to fibronectin and proliferation of human gastric carcinoma cells through activation of proteinase-activated receptor-2. 査読 国際誌

    S Miyata, N Koshikawa, H Yasumitsu, K Miyazaki

    The Journal of biological chemistry   275 ( 7 )   4592 - 8   2000年2月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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  • Role of cell surface metalloprotease MT1-MMP in epithelial cell migration over laminin-5. 査読 国際誌

    N Koshikawa, G Giannelli, V Cirulli, K Miyazaki, V Quaranta

    The Journal of cell biology   148 ( 3 )   615 - 24   2000年2月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1083/jcb.148.3.615

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  • Overexpression of laminin gamma2 chain monomer in invading gastric carcinoma cells. 査読 国際誌

    N Koshikawa, K Moriyama, H Takamura, H Mizushima, Y Nagashima, S Yanoma, K Miyazaki

    Cancer research   59 ( 21 )   5596 - 601   1999年11月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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  • Expression of trypsin in human cancer cell lines and cancer tissues and its tight binding to soluble form of Alzheimer amyloid precursor protein in culture. 査読 国際誌

    S Miyata, N Koshikawa, S Higashi, Y Miyagi, Y Nagashima, S Yanoma, Y Kato, H Yasumitsu, K Miyazaki

    Journal of biochemistry   125 ( 6 )   1067 - 76   1999年6月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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  • Matrilysin as a target for chemotherapy for colon cancer: use of antisense oligonucleotides as antimetastatic agents. 査読 国際誌

    K Miyazaki, N Koshikawa, S Hasegawa, N Momiyama, Y Nagashima, K Moriyama, Y Ichikawa, T Ishikawa, M Mitsuhashi, H Shimada

    Cancer chemotherapy and pharmacology   43 Suppl   S52-5 - S55   1999年

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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  • マトリックスプロテアーゼと細胞接着分子に注目した癌転移機構の研究 マトリライシン，トリプシン，およびラミニン５の機能:マトリライシン, トリプシン, およびラミニン5の機能

    宮崎 香, 宮田 智, 越川 直彦, 水島 寛人, 安光 英太郎

    生物物理化学   43 ( 2 )   63 - 67   1999年

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：Japanese Electrophoresis Society  

    During complex process of tumor metastasis, tumor cells interact with various extracellular matrix proteins. These proteins regulate tumor invasion and metastasis positively or negatively. Tumor cells utilize various types of matrix-degrading proteinases to invade through basement membranes and connective tissues. These matrix proteinases are classified into two major groups: the matrix metalloproteinases (MMPs) such as gelatinases A and B, interstitial collagenase, stromelysin, matrilysin and MT-MMPs, and the matrix serine proteinases such as plasminogen activators, plasmin and trypsin. On the other hand, we have found laminin-5 (ladsin) as a tumor-derived cell scattering factor with potent cell adhesion and cell motility activities. This protein is assumed to contribute to tumor cell migration. This article describes our recent results on functions of matrilysin, trypsin and laminin-5 in the malignant growth of tumor cells.

    DOI： 10.2198/sbk.43.63

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  • Matrilysin as a target for chemotherapy for colon cancer: Use of antisense oligonucleotides as antimetastatic agents 査読

    Kaoru Miyazaki, Naohiko Koshikawa, Satoshi Hasegawa, Nobuyoshi Momiyama, Yoji Nagashima, Kayano Moriyama, Yasushi Ichikawa, Takashi Ishikawa, Masato Mitsuhashi, Hiroshi Shimada

    Cancer Chemotherapy and Pharmacology, Supplement   43   S52 - S55   1999年

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（国際会議プロシーディングス）  

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  • Stimulation of cellular growth and adhesion to fibronectin and vitronectin in culture and tumorigenicity in nude mice by overexpression of trypsinogen in human gastric cancer cells. 査読 国際誌

    S Miyata, Y Miyagi, N Koshikawa, Y Nagashima, Y Kato, H Yasumitsu, F Hirahara, K Misugi, K Miyazaki

    Clinical & experimental metastasis   16 ( 7 )   613 - 22   1998年10月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1023/A:1006576313979

    Web of Science

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  • Expression of trypsin by epithelial cells of various tissues, leukocytes, and neurons in human and mouse. 査読 国際誌

    N Koshikawa, S Hasegawa, Y Nagashima, K Mitsuhashi, Y Tsubota, S Miyata, Y Miyagi, H Yasumitsu, K Miyazaki

    The American journal of pathology   153 ( 3 )   937 - 44   1998年9月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1016/S0002-9440(10)65635-0

    Web of Science

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  • Matrilysin-specific antisense oligonucleotide inhibits liver metastasis of human colon cancer cells in a nude mouse model. 査読 国際誌

    S Hasegawa, N Koshikawa, N Momiyama, K Moriyama, Y Ichikawa, T Ishikawa, M Mitsuhashi, H Shimada, K Miyazaki

    International journal of cancer   76 ( 6 )   812 - 6   1998年6月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1002/(SICI)1097-0215(19980610)76:6<812::AID-IJC8>3.0.CO;2-0

    Web of Science

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  • Production of trypsins by human gastric cancer cells correlates with their malignant phenotype. 査読 国際誌

    Y Kato, Y Nagashima, N Koshikawa, Y Miyagi, H Yasumitsu, K Miyazaki

    European journal of cancer (Oxford, England : 1990)   34 ( 7 )   1117 - 23   1998年6月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1016/S0959-8049(98)00077-X

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  • Inhibitory effect of matrilysin antisense oligonucleotides on human colon cancer cell invasion in vitro. 査読 国際誌

    N Momiyama, N Koshikawa, T Ishikawa, Y Ichikawa, S Hasegawa, Y Nagashima, M Mitsuhashi, K Miyazaki, H Shimada

    Molecular carcinogenesis   22 ( 1 )   57 - 63   1998年5月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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  • Differential expression of trypsin in human ovarian carcinomas and low-malignant-potential tumors. 査読 国際誌

    F Hirahara, E Miyagi, Y Nagashima, Y Miyagi, H Yasumitsu, N Koshikawa, Y Nakatani, T Nakazawa, K Udagawa, H Kitamura, H Minaguchi, K Miyazaki

    Gynecologic oncology   68 ( 2 )   162 - 5   1998年2月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1006/gyno.1997.4912

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  • cDNA cloning of a novel trypsin inhibitor with similarity to pathogenesis-related proteins, and its frequent expression in human brain cancer cells. 査読 国際誌

    T Yamakawa, S Miyata, N Ogawa, N Koshikawa, H Yasumitsu, T Kanamori, K Miyazaki

    Biochimica et biophysica acta   1395 ( 2 )   202 - 8   1998年1月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    A novel trypsin inhibitor (P25TI) with an apparent molecular size of 25 kDa has previously been purified from the culture medium of human glioblastoma cells. In this study, the cDNA encoding P25TI was isolated by the polymerase chain reaction (PCR) screening system, and its complete amino acid sequence was determined. The cDNA consisted of 1440 nucleotides and encoded a sequence of 258 amino acids. The deduced structure of P25TI seemed to consist of a putative signal peptide sequence (residues 1-25), a propeptide sequence (26-60) and a mature protein (residues 61-258). The P25TI sequence has no homology to other proteinase inhibitors, but has similarity to insect venom allergens, mammalian testis-specific proteins and plant pathogenesis-related proteins. P25TI mRNA was frequently expressed in human neuroblastoma and glioblastoma cell lines. Although Northern blotting analysis failed to detect P25TI mRNA in various human tissues, PCR analysis showed its expression in the brain, placenta and lymphocytes.

    DOI： 10.1016/S0167-4781(97)00149-8

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  • cDNA cloning of a novel trypsin inhibitor with similarity to pathogenesis-related proteins, and its frequent expression in human brain cancer cells 査読

    T Yamakawa, S Miyata, N Ogawa, N Koshikawa, H Yasumitsu, T Kanamori, K Miyazaki

    BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-GENE STRUCTURE AND EXPRESSION   1395 ( 2 )   202 - 208   1998年1月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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  • 古くて新しいＺｙｍｏｇｒａｐｈｙ その基礎と臨床 ザイモグラフィーとリバースザイモグラフィーによるマトリックスプロテアーゼとそのインヒビターの分析 癌転移研究への応用

    宮崎 香, 越川 直彦

    生物物理化学   42 ( 2 )   87 - 92   1998年

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：Japanese Electrophoresis Society  

    Tumor cells produce various types of matrix-degrading proteinases which play essential roles in tumor cell invasion through basement membranes and connective tissues. Highly sensitive analysis of proteinases by zymography on gelatin- or casein-containing gels has shown that tumor cells frequently secrete matrix metalloproteinases (MMPs) including gelatinases A and B, interstitial collagenase, stromelysin and matrilysin, as well as the serine proteinase trypsin. On the other hand, analysis by reverse zymography has revealed that tumor cells also secrete various kinds of inhibitors for MMPs and trypsin. These results suggest that extracellular proteolysis has been regulated by a balance between various kinds of proteinases and their inhibitors. The zymography and reverse zymography can be widely applied to studies on proteinases present in various biological fluids and tissues.

    DOI： 10.2198/sbk.42.87

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  • Wide distribution of laminin-5 gamma 2 chain in basement membranes of various human tissues. 査読 国際誌

    H Mizushima, N Koshikawa, K Moriyama, H Takamura, Y Nagashima, F Hirahara, K Miyazaki

    Hormone research   50 Suppl 2   7 - 14   1998年

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1159/000053118

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  • Matrilysin gene expression in sporadic and familial colorectal adenomas. 査読 国際誌

    N Takeuchi, Y Ichikawa, T Ishikawa, N Momiyama, S Hasegawa, Y Nagashima, K Miyazaki, N Koshikawa, M Mitsuhashi, H Shimada

    Molecular carcinogenesis   19 ( 4 )   225 - 9   1997年8月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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  • Expression of matrilysin in vascular endothelial cells adjacent to matrilysin-producing tumors. 査読 国際誌

    Y Nagashima, S Hasegawa, N Koshikawa, A Taki, Y Ichikawa, H Kitamura, K Misugi, Y Kihira, Y Matuo, H Yasumitsu, K Miyazaki

    International journal of cancer   72 ( 3 )   441 - 5   1997年7月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1002/(SICI)1097-0215(19970729)72:3<441::AID-IJC11>3.0.CO;2-F

    Web of Science

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  • Expression of trypsin in vascular endothelial cells. 査読 国際誌

    N Koshikawa, Y Nagashima, Y Miyagi, H Mizushima, S Yanoma, H Yasumitsu, K Miyazaki

    FEBS letters   409 ( 3 )   442 - 8   1997年6月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1016/S0014-5793(97)00565-6

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  • Expression of gelatinase A, tissue inhibitor of metalloproteinases-2, matrilysin, and trypsin(ogen) in lung neoplasms: an immunohistochemical study. 査読 国際誌

    N Kawano, H Osawa, T Ito, Y Nagashima, F Hirahara, Y Inayama, Y Nakatani, S Kimura, H Kitajima, N Koshikawa, K Miyazaki, H Kitamura

    Human pathology   28 ( 5 )   613 - 22   1997年5月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1016/S0046-8177(97)90085-X

    Web of Science

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  • Assignment of human membrane-type matrix metalloproteinase-2 (MT2-MMP) gene to 16q12 by FISH and PCR-based human/rodent cell hybrid mapping panel analysis. 査読 国際誌

    H Yasumitsu, K Shofuda, A Nishihashi, T Eki, N Koshikawa, H Mizushima, K Miyazaki

    DNA research : an international journal for rapid publication of reports on genes and genomes   4 ( 1 )   77 - 9   1997年2月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    A new group of matrix metalloproteinase with a potential membrane domain was reported as membrane-type matrix metalloproteinases (MT-MMPs), and the gene coding for one of them, MT2-MMP was recently cloned from a human lung cDNA library. To predict its physiological functions by the relation to the genetic disorders mapped on the chromosomes, the chromosomal location of the human MT2-MMP gene was examined by fluorescence in situ hybridization (FISH) and PCR-based analysis with human/rodent hybrid cell mapping panels, and it was assigned to 16q12.

    DOI： 10.1093/dnares/4.1.77

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  • Cloning of the cDNA encoding mouse PP5/TFPI-2 and mapping of the gene to chromosome 6. 査読 国際誌

    Y Miyagi, H Yasumitsu, H Mizushima, N Koshikawa, Y Matsuda, H Itoh, T A Hori, I Aoki, K Misugi, K Miyazaki

    DNA and cell biology   15 ( 11 )   947 - 54   1996年11月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1089/dna.1996.15.947

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  • Assignment of the human PP5/TFPI-2 gene to 7q22 by FISH and PCR-based human/rodent cell hybrid mapping panel analysis 査読

    Y Miyagi, H Yasumitsu, T Eki, S Miyata, N Koshikawa, F Hirahara, Aoki, I, K Misugi, K Miyazaki

    GENOMICS   35 ( 1 )   267 - 268   1996年7月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1006/geno.1996.0353

    Web of Science

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  • Characterization and role of proteinases induced by estrogen-deprivation in female mouse reproductive tracts 査読

    A Suzuki, M Enari, Y Hayashi, Y Ohta, N Koshikawa, K Miyazaki, T Iguchi

    REPRODUCTIVE TOXICOLOGY   10 ( 2 )   129 - 135   1996年3月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1016/0890-6238(95)02055-1

    Web of Science

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  • Purification and identification of a novel and four known serine proteinase inhibitors secreted by human glioblastoma cells. 査読 国際誌

    N Koshikawa, T Nakamura, N Tsuchiya, M Isaji, H Yasumitsu, M Umeda, K Miyazaki

    Journal of biochemistry   119 ( 2 )   334 - 9   1996年2月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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  • Trypsinogen expression in human ovarian carcinomas. 査読 国際誌

    F Hirahara, Y Miyagi, E Miyagi, H Yasumitsu, N Koshikawa, Y Nagashima, H Kitamura, H Minaguchi, M Umeda, K Miyazaki

    International journal of cancer   63 ( 2 )   176 - 81   1995年10月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1002/ijc.2910630205

    Web of Science

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  • Characterization of matrix-degrading proteinases and their inhibitors secreted by human gynecological carcinoma cells. 査読

    E Miyagi, H Yasumitsu, F Hirahara, H Minaguchi, N Koshikawa, K Miyazaki, M Umeda

    Japanese journal of cancer research : Gann   86 ( 6 )   568 - 76   1995年6月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1111/j.1349-7006.1995.tb02436.x

    Web of Science

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  • Stimulation of cellular growth and adhesion to fibronectin and vitronectin in culture and tumorigenicity in nude mice by overexpression of trypsinogen in human gastric cancer cells. 査読

    Miyata S, Miyagi Y, Koshikawa N, Nagashima Y, Kato Y, Yasumitsu H, Hirahara F, Misugi K, Miyazaki K

    Clin Exp Metastasis   16 ( 7 )   613 - 622   1995年

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1023/A:1006576313979

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  • Selective localization of gelatinase A, an enzyme degrading beta-amyloid protein, in white matter microglia and in Schwann cells. 査読 国際誌

    T Yamada, K Miyazaki, N Koshikawa, M Takahashi, H Akatsu, T Yamamoto

    Acta neuropathologica   89 ( 3 )   199 - 203   1995年

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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  • Production of trypsins by human gastric cancer cells correlates with their malignant phenotype. 査読

    Kato Y, Nagashima Y, Koshikawa N, Miyagi Y, Yasumitsu H, Miyazaki K

    Eur J Cancer   34 ( 7 )   1117 - 1123   1995年

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1016/S0959-8049(98)00077-X

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  • cDNA cloning and mRNA expression of a serine proteinase inhibitor secreted by cancer cells: identification as placental protein 5 and tissue factor pathway inhibitor-2. 査読 国際誌

    Y Miyagi, N Koshikawa, H Yasumitsu, E Miyagi, F Hirahara, I Aoki, K Misugi, M Umeda, K Miyazaki

    Journal of biochemistry   116 ( 5 )   939 - 42   1994年11月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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  • Identification of one- and two-chain forms of trypsinogen 1 produced by a human gastric adenocarcinoma cell line. 査読 国際誌

    N Koshikawa, H Yasumitsu, Y Nagashima, M Umeda, K Miyazaki

    The Biochemical journal   303 ( Pt 1)   187 - 90   1994年10月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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  • Purification and characterization of a two-chain form of tissue inhibitor of metalloproteinases (TIMP) type 2 and a low molecular weight TIMP-like protein. 査読 国際誌

    K Miyazaki, K Funahashi, Y Numata, N Koshikawa, K Akaogi, Y Kikkawa, H Yasumitsu, M Umeda

    The Journal of biological chemistry   268 ( 19 )   14387 - 93   1993年7月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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  • Multiple secretion of matrix serine proteinases by human gastric carcinoma cell lines. 査読 国際誌

    N Koshikawa, H Yasumitsu, M Umeda, K Miyazaki

    Cancer research   52 ( 18 )   5046 - 53   1992年9月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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  • Activation of TIMP-2/progelatinase A complex by stromelysin. 査読 国際誌

    K Miyazaki, F Umenishi, K Funahashi, N Koshikawa, H Yasumitsu, M Umeda

    Biochemical and biophysical research communications   185 ( 3 )   852 - 9   1992年6月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1016/0006-291X(92)91705-U

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  • Comparison of extracellular matrix-degrading activities between 64-kDa and 90-kDa gelatinases purified in inhibitor-free forms from human schwannoma cells. 査読 国際誌

    H Yasumitsu, K Miyazaki, F Umenishi, N Koshikawa, M Umeda

    Journal of biochemistry   111 ( 1 )   74 - 80   1992年1月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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  • 癌細胞が分泌するプロテアーゼとそのインヒビター． 査読

    宮崎 香, 越川直彦, 船橋佳谷乃, 加藤靖正, 安光英太郎, 梅田 誠

    組織培養   18 ( 7 )   280 - 285   1992年

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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MISC

  • ラミニンγ2単鎖をバイオマーカーとした肝発がん,遠隔転移の予測を可能とする新たな診断法

    兼子 崚, 舟橋 伸昭, 吉村 徹, 山下 太郎, 越川 直彦

    電気泳動   67 ( 2 )   59 - 64   2023年9月

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  • 組織・臓器の構築と制御の統合的理解を目指した細胞ダイバーシティー研究 数理モデルを用いたがんの悪性化進展制御の解明

    室井 敦, 榎本 将士, 森 竜樹, 石渡 道徳, 星野 大輔, 鈴木 貴, 越川 直彦

    日本生化学会大会プログラム・講演要旨集   92回   [2S12a - 06]   2019年9月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(公社)日本生化学会  

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  • Modeling of tumor progression signaling pathway via EphA2 and EGFR

    Tatsuki Mori, Masashi Enomoto, Atsushi Muroi, Naohiko Koshikawa, Takashi Suzuki

    CANCER SCIENCE   109   860 - 860   2018年12月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

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  • CD73はEmmprinと複合体を形成し線維芽細胞からのMMP-2産生に関与する

    青木 光希子, 古賀 佳織, 宮崎 健, 濱崎 慎, 越川 直彦, 尾山 大明, 秦 裕子, 鍋島 一樹

    日本結合組織学会学術大会プログラム・抄録集   49回   120 - 120   2017年6月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：日本結合組織学会  

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  • SERUM MONOMERIC LAMININ-gamma 2 AS A NOVEL BIOMARKER FOR HEPATOCELLULAR CARCINOMA

    Hirofumi Kiyokawa, Hiroshi Yasuda, Chiaki Okuse, Nobuyuki Matsumoto, Toru Yoshimura, Eisaku Yoshida, Masatoshi Nakagawa, Motoharu Seiki, Naohiko Koshikawa, Fumio Itoh

    GASTROENTEROLOGY   152 ( 5 )   S298 - S298   2017年4月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

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  • Development of a New Tracking Tool for the Human Monomeric Laminin-gamma 2 Chain In Vitro and In Vivo (vol 68, pg 530, 2008)

    N. Koshikawa, T. Minegishi, A. K. Nabeshim, M. Seiki

    CANCER RESEARCH   76 ( 3 )   762 - 762   2016年2月

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  • ヒストンメチル化転移酵素PRDM14分子を標的とした核酸製剤による乳がん治療法の開発

    谷口博昭, 山本博幸, 越川直彦, 今井浩三

    日本がん転移学会学術集会・総会プログラム抄録集   23rd   2014年

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  • Membrane type-1 matrix metalloproteinase (MT1-MMP) is a potent regulator of cancer malignant progression through the heparin-binding EGF-like growth factor activation

    Naohiko Koshikawa, Motoharu Seiki

    CANCER RESEARCH   73   2013年2月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

    DOI： 10.1158/1538-7445.TIM2013-C65

    Web of Science

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  • ヒストンメチル化酵素分子の発現亢進による乳癌細胞の悪性形質獲得

    谷口博昭, 山本博幸, 越川直彦, 清木元治, 今井浩三

    日本がん転移学会学術集会・総会プログラム抄録集   22nd   2013年

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  • 液体マトリックス3AQ/CHCAを用いた新規MALDI質量分析法による膜型プロテアーゼMT1-MMPのO-結合型糖鎖修飾の解析

    周尾 卓也, 越川 直彦, 星野 大輔, 峰岸 知子, 近藤 裕子, 尾山 大明, 関谷 禎規, 岩本 慎一, 田中 耕一, 清木 元治

    日本生化学会大会プログラム・講演要旨集   85回   2P - 033   2012年12月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(公社)日本生化学会  

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  • MT1-MMPはHIF介在性サイトカイン遺伝子転写調節により造血において重要な役割を果たす(MT1MMP plays a critical role in hematopoiesis by regulating HIF-mediated cytokine gene transcription)

    Nishida Chiemi, Kusubata Kaori, Tashiro Yoshihiko, Ismael Gritli, Sato Aki, Koizumi Makiko, Morita Yohei, Nagano Makoto, Sakamoto Takeharu, Koshikawa Naohiko, Kuchimaru Takahiro, Kondoh Shinae, Seiki Motoharu, Nakauchi Hiromitsu, Beate Heissig, Hattori Koichi

    臨床血液   53 ( 9 )   1104 - 1104   2012年9月

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    記述言語：英語   出版者・発行元：(一社)日本血液学会-東京事務局  

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  • ZF21タンパク質による細胞運動促進における活性酸素シグナルの関与

    長野真, 星野大輔, 越川直彦, 小西元美, 秋澤俊史, 清木元治

    日本薬学会年会要旨集   132nd ( 3 )   2012年

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  • 細胞運動促進分子ZF21のN末端側断片は細胞運動を抑制する

    長野真, 小西元美, 越川直彦, 秋澤俊史, 清木元治

    日本生化学会大会(Web)   85th   2012年

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  • ヒト腫瘍におけるヒストンメチル基転移酵素EZH2によるKruppel-like factor2の転写抑制

    谷口博昭, 山本博幸, 越川直彦, 今井浩三, 今井浩三, 清木元治, 清木元治

    日本がん転移学会学術集会・総会プログラム抄録集   21st   2012年

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  • がん細胞膜上の微小環境 (特集 がん細胞の生物学)

    越川 直彦, 清木 元治

    メディカルバイオ   8 ( 2 )   24 - 29   2011年3月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：オーム社  

    CiNii Books

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    その他リンク： http://search.jamas.or.jp/link/ui/2011129939

  • 細胞運動を促進するZF21のC末端側領域は新規なPleckstrin homology様ドメインを形成する

    長野真, 星野大輔, 坂本毅治, 沖原梨香, 小西元美, 越川直彦, 秋澤俊史, 清木元治

    生化学   2011年

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  • 細胞接着斑を制御する新規分子ZF21は癌細胞の浸潤・転移を促進する。

    長野真, 星野大輔, 坂本毅治, 小西元美, 越川直彦, 秋澤俊史, 清木元治

    日本薬学会年会要旨集   131st ( 3 )   2011年

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  • Development of a new tracking tool for the human monomeric laminin gamma2 chain in vitro and in vivo

    Naohiko Koshikawa, Tomoko Minegishi, Kazuki Nabeshima, Motoharu Seiki

    CLINICAL & EXPERIMENTAL METASTASIS   26 ( 7 )   896 - 896   2009年10月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

    Web of Science

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  • 脳特異的プロテアーゼMT5-MMPによるニューログリカンCの細胞外領域切り出し機構の解析

    周尾 卓也, 越川 直彦, 星野 大輔, 小西 知江子, 青野 幸子, 鍛冶 利幸, 大平 敦彦, 清木 元治

    日本生化学会大会プログラム・講演要旨集   82回   4T20p - 6   2009年9月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(公社)日本生化学会  

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  • Processing of the human laminin gamma 2 chain by membrane-type-1 matrix metalloproteinases (MT 1-MMP) and its proteolytic fragment potentially supports cancer malignant progression

    Naohiko Koshikawa, Shanshan Liu, Vito Quaranta, Motoharu Seiki

    CLINICAL & EXPERIMENTAL METASTASIS   24 ( 4 )   251 - 252   2007年

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    記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

    Web of Science

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  • The role of MT1-MMP in renal development

    K. S. Riggins, G. Mernaugh, G. Moeckel, V. Quaranta, M. Seiki, N. Koshikawa, A. Pozzi, R. Zent

    MATRIX BIOLOGY   25   S28 - S28   2006年11月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

    DOI： 10.1016/j.matbio.2006.08.079

    Web of Science

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  • ラミニンγ2鎖のプロセシングと浸潤・転移

    越川 直彦, QUARANTA Vito, 清木 元治

    Connective tissue   36 ( 2 )   77 - 77   2004年6月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：日本結合組織学会  

    CiNii Books

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  • Cleavage of Metastasis Suppressor Gene Product Kiss-1 Protein/Metastin by Matrix Metalloproteinases

    Takino Takahisa, Koshikawa N., Miyamori Hisashi, Tanaka M., Sasaki T., Okada Y., Seiki M., Sato Hiroshi

    Cancer Research Institute report   2000   19 - 19   2003年3月

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    記述言語：英語   出版者・発行元：金沢大学がん研究所  

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  • CD44 directs membrane-type 1 matrix metalloproteinase (MT1-MMP) to lamellipodia by associating with its hemopexin-like domain (PEX)

    H Mori, T Tomari, N Koshikawa, M Kajita, Y Itoh, H Sato, H Tojo, Yana, I, M Seiki

    MOLECULAR BIOLOGY OF THE CELL   13   208A - 208A   2002年11月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

    Web of Science

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  • Stage-specific modulation of myogenic differentiation by matrix metalloproteinases

    Y Ohtake, N Koshikawa, H Tojo, M Seiki

    MOLECULAR BIOLOGY OF THE CELL   13   208A - 209A   2002年11月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

    Web of Science

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  • Membrane-type-1 matrix metalloproteinase (MT1-MMP) plays a role in laminin-5 (Ln-5) turnover and kidney development.

    R Zent, N Koshikawa, G Moeckel, S Schenk, A Sharabi, K Miyazaki, Quaranta, V

    JOURNAL OF THE AMERICAN SOCIETY OF NEPHROLOGY   13   308A - 308A   2002年9月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

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  • マトリックスメタロプロテアーゼと癌転移 (特集 プロテアーゼと疾患--病態での分子機構解明と治療をめざして)

    越川 直彦, 清木 元治

    モレキュラ-メディシン   39 ( 1 )   32 - 38   2002年1月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：中山書店  

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    その他リンク： http://search.jamas.or.jp/link/ui/2002198529

  • 癌細胞の転移能発現におけるマトリライシンの役割

    来生知, 東昌市, 山本和博, 中谷雅年, 越川直彦, 宮崎香

    日本癌学会総会記事   60th   2001年

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  • Role of cell surface metalloprotease MT1-MMP in epithelial cell migration over laminin-5 (vol 148, pg 615, 2000)

    N Koshikawa, G Giannelli, Cirulli, V, K Miyazaki, Quaranta, V

    JOURNAL OF CELL BIOLOGY   151 ( 2 )   479 - 479   2000年10月

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    記述言語：英語  

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  • Overexpression of laminin gamma 2 chain monomer in invading gastric carcinoma cells

    K Miyazaki, N Koshikawa, K Moriyama, H Takamura, H Mizushima, Y Nagashima, S Yanoma

    JOURNAL OF INVESTIGATIVE DERMATOLOGY   113 ( 6 )   1140 - 1140   1999年12月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

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  • Laminin-5 cleavage by cell surface protease MT1-MMP suggests mechanisms for spatially defined basement membrane invasion and explains cultured epithelial cell scattering by laminin-5

    N Koshikawa, Cirulli, V, G Giannelli, K Miyazaki, Quaranta, V

    JOURNAL OF INVESTIGATIVE DERMATOLOGY   113 ( 6 )   1142 - 1142   1999年12月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

    Web of Science

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  • Expression of Laminin γ 2 During Human Intestinal Morphogenesis :

    Wei Lu, NEMOTO Norimichi, USHIYAMA Hisashi, KOSHIKAWA Naohiko, MIZUSHIMA Hiroto, MIYAZAKI Kaoru

    Acta histochemica et cytochemica   32 ( 6 )   547 - 547   1999年

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    記述言語：英語   出版者・発行元：Japan Society of Histochemistry and Cytochemistry  

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    その他リンク： http://search.jamas.or.jp/link/ui/2001048934

  • マトリライシンの大腸癌細胞への結合と肝転移におよぼすその影響

    来生知, 東昌市, 越川直彦, 安光英太郎, 宮崎香

    日本癌学会総会記事   58th   1999年

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  • Serum of linitis plastica (gastric cancer, Borrmann Type IV) patients shows high concentration of trypsin-1

    Y Ichikawa, S Hasegawa, Y Nagashima, T Ishikawa, N Momiyama, Y Miura, T Chishima, C Kunizaki, M Takahashi, K Miyazaki, N Koshikawa, H Shimada

    GASTROENTEROLOGY   112 ( 4 )   A582 - A582   1997年4月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

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  • 血管内皮細胞におけるマトリライシンの発現

    長谷川 聡, 長嶋 洋治, 越川 直彦, 三橋 敬介, 市川 靖史, 安光 英太郎, 嶋田 紘, 宮崎 香

    Tissue culture research communications : the journal of experimental & applied cell culture research = 組織培養研究   16 ( 1 )   55 - 55   1997年3月

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    記述言語：日本語  

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  • Inhibitory effect of matrilysin (MMP-7) antisense oligonucleotides on human colon cancer cell invasion in vitro

    N Momiyama, T Ishikawa, Y Ichikawa, N Koshikawa, Y Nagashima, S Togo, H Yamaoka, K Miyazaki, M Mitsuhashi, H Shimada

    GASTROENTEROLOGY   110 ( 4 )   A561 - A561   1996年4月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

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  • Serum level of gelatinases - Sensitive marker of metastasis or recurrence of colon cancer

    Y Ichikawa, T Ishikawa, N Momiyama, Y Miura, T Chishima, S Hasegawa, A Tarnawski, IJ Sarfeh, K Miyazaki, N Koshikawa, H Shimada

    GASTROENTEROLOGY   110 ( 4 )   A533 - A533   1996年4月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

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産業財産権

  • 細胆管増生を伴う肝細胞を検出するためのバイオマーカー

    清木 元治, 山下 太郎, 岡田 光, 金子 周一, 越川 直彦, 舟橋 伸昭

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    出願人：国立大学法人 東京大学, 地方独立行政法人神奈川県立病院機構, 国立大学法人東京科学大学, 国立大学法人金沢大学

    出願番号：JP2022028466  出願日：2022年7月

    特許番号/登録番号：特許第7745210号  登録日：2025年9月 

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  • EphA2 N末端フラグメント抗体

    越川 直彦, 清木 元治

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    出願人：国立大学法人 東京大学, 地方独立行政法人神奈川県立病院機構

    出願番号：特願2018-534429  出願日：2017年8月

    特許番号/登録番号：特許第6729917号  登録日：2020年7月 

    J-GLOBAL

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  • EphA2 N末端フラグメント抗体

    越川 直彦, 清木 元治

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    出願人：国立大学法人 東京大学, 地方独立行政法人神奈川県立病院機構

    出願番号：JP2017029596  出願日：2017年8月

    公表番号：WO2018-034332  公表日：2018年2月

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  • 膵臓がんを診断するためのラミニン2の使用

    吉村 徹, 吉田 栄作, 越川 直彦, 清木 元治

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    出願人：アボットジャパン合同会社, 国立大学法人 東京大学

    出願番号：特願2018-516096  出願日：2016年9月

    公開番号：特開2021-060418  公開日：2021年4月

    特許番号/登録番号：特許第7174385号  登録日：2022年11月 

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  • 肝細胞癌および膵臓がんを診断するためのラミニン2の使用

    吉村 徹, 吉田 栄作, 越川 直彦, 清木 元治

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    出願人：アボットジャパン合同会社, 国立大学法人 東京大学

    出願番号：特願2018-516096  出願日：2016年9月

    特許番号/登録番号：特許第6829445号  登録日：2021年1月 

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  • がんの検査方法及び検査用キット

    越川 直彦, 清木 元治

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    出願人：国立大学法人 東京大学

    出願番号：特願2015-174458  出願日：2015年9月

    公開番号：特開2016-029375  公開日：2016年3月

    特許番号/登録番号：特許第6069806号  登録日：2017年1月 

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  • がんの検査方法及び検査用キット

    越川 直彦, 清木 元治

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    出願人：国立大学法人 東京大学

    出願番号：特願2013-206511  出願日：2013年10月

    公開番号：特開2014-178301  公開日：2014年9月

    特許番号/登録番号：特許第5875054号  登録日：2016年1月 

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  • がんの予後判定および診断方法

    越川 直彦, 中川 将利, 吉田 栄作, 吉村 徹, 清木 元治

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    出願人：アボットジャパン株式会社, 国立大学法人 東京大学

    出願番号：特願2015-508341  出願日：2013年8月

    公表番号：特表2015-527562  公表日：2015年9月

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  • がんの予後判定および診断方法

    越川 直彦, 中川 将利, 吉田 栄作, 吉村 徹, 清木 元治

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    出願人：アボットジャパン株式会社, 国立大学法人 東京大学

    出願番号：特願2015-508341  出願日：2013年8月

    特許番号/登録番号：特許第6328103号  登録日：2018年4月 

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  • 同一試料中の2種の物質を検出又は測定する方法

    清木 元治, 越川 直彦

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    出願人：国立大学法人 東京大学

    出願番号：JP2013068503  出願日：2013年7月

    公表番号：WO2014-007367  公表日：2014年1月

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  • 泌尿器科がんの検査方法及び検査用キット

    清木 元治, 越川 直彦, 執印 太郎, 鎌田 雅行

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    出願人：国立大学法人 東京大学, 国立大学法人高知大学

    出願番号：特願2011-050444  出願日：2011年3月

    公開番号：特開2011-209281  公開日：2011年10月

    特許番号/登録番号：特許第5754844号  登録日：2015年6月 

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受賞

  • 高松宮妃がん研究基金・助成金

    2019年2月   公益財団法人 高松宮妃癌研究基金  

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  • 研究奨励賞

    2005年9月   日本癌学会  

    越川 直彦

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  • 研究奨励賞

    2000年6月   日本がん転移学会  

    越川 直彦

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共同研究・競争的資金等の研究課題

  • スプライシング異常が誘発する上皮発がんの新たな分子メカニズムの解明

    研究課題/領域番号：25K02482  2025年4月 - 2028年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(B)

    越川 直彦

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    配分額：18850000円 （ 直接経費：14500000円 、 間接経費：4350000円 ）

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  • 細胞社会ダイバーシティーの統合的解明と制御

    研究課題/領域番号：22H04910  2022年4月 - 2023年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  新学術領域研究(研究領域提案型)

    藤田 直也, 宮園 浩平, 秋山 徹, 越川 直彦

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    配分額：3900000円 （ 直接経費：3000000円 、 間接経費：900000円 ）

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  • 新規ラミニン融合遺伝子による扁平上皮癌の集団浸潤の分子機序の解明

    研究課題/領域番号：21K09840  2021年4月 - 2024年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    越川 直彦

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    配分額：4030000円 （ 直接経費：3100000円 、 間接経費：930000円 ）

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  • Liquid biopsyによる腫瘍特異的蛋白質分解断片をバイオマーカーとした早期膵癌診断法の開発

    2020年6月 - 2022年3月

    日本医療研究開発機構(AMED)  次世代がん医療創生研究事業(P-CREATE) 

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    担当区分：研究代表者 

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  • バイオバンクの効果的な利用に向けた品質予測法の開発

    研究課題/領域番号：20K12684  2020年4月 - 2021年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    室井 敦, 宮城 洋平, 越川 直彦

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    配分額：4160000円 （ 直接経費：3200000円 、 間接経費：960000円 ）

    ヒト組織を大量に保管するバイオバンクは、疾患に対する効果的な治療法や検査法を開発するうえで欠かすことができない。一方で、保管されている各試料は凍結保存までの経緯や保管年数などが様々に異なることから品質が一様でなく、解析結果に影響を与えることが考えられる。特にタンパク質は、それぞれのタンパク質種間で残存率が一定でないこと、保存の際にリン酸化やユビキチンなどの翻訳後修飾が失われやすいことなどから、定量解析を行う際にその懸念が大きい。そのため、試料の品質の劣化を推定する手段が必要になるが、未だ十分であるとは言い難い。本研究において申請者らは、網羅的かつ定量的なタンパク質解析技術である逆相タンパク質アレイ（RPPA）を用い、保存年数の異なる大腸がん患者血液試料を対象に各種タンパク質の定量解析を行うことで、試料の劣化を推定するシステムを構築することを目的としている。本年度は、RPPAの解析に必須な定量的かつ特異的な抗体のスクリーニングを行った。まず、膜タンパク質、リン酸化タンパク質を含む約50種類のタンパク質に対応する抗体を用い、10種類のがん細胞株抽出液を用いたウェスタンブロットを行うことで、非特異的なバンドの見られない抗体を選抜した。続いて、選抜された抗体および上記の細胞株抽出液を用いてRPPA解析を行い、ウェスタンブロット結果と比較し相関解析を行うことで、定量性の高い抗体を得た。今後、これらの抗体を用いることで、以降に予定しているRPPA解析を行うことが可能である。

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  • 生体組織の構築と破綻を制御する分子機構の数理モデル解析

    研究課題/領域番号：17H06329  2017年6月 - 2022年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 新学術領域研究(研究領域提案型)  新学術領域研究(研究領域提案型)

    越川 直彦, 石渡 通徳, 室井 敦, 中村 直俊, 朝倉 暢彦, 板野 景子

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    配分額：178880000円 （ 直接経費：137600000円 、 間接経費：41280000円 ）

    本年度、本研究で主要な解析手法となる逆相蛋白質アレイ（Reverse Phase Protein Array: RPPA）解析のプラットフォームの確立を行った。培養細胞から作製した細胞ライゼートに含まれる目的とする蛋白質の発現、リン酸化等の翻訳後修飾をハイスループットに検出するシステム構築を完成した。現在、解析に使用する抗体のウエスタンブロット（WB）での査定を進めており、EMT、METに関与する細胞内外シグナル分子、受容体、膜蛋白質などの抗体を決定した。RPPA解析に使用できる抗体種についてはHP等で公表する予定である。また、RPPA解析は既法のウエスタンブロット（WB）より高い検出精度があることを見いだした。
    正常上皮細胞を用いたEMT誘導に関する検討では、RPPA解析が可能な正常上皮細胞の選択を行い、２株の上皮細胞を選抜した。これまでに、これら細胞のEMT、METを画像で取得するため、細胞膜局在シグナルを付加したEカドへリン、Nカドヘリンのプロモーターの下流に蛍光蛋白質を連結した発現遺伝子を作製し、一過性での発現解析を進めている。
    また、正常上皮細胞に加え、先行研究で見いだした肝細胞がん（HCC）細胞のEMTを制御するチロンキナーゼ受容体群に着目した解析も行った。これまでに、HCC細胞のEMT化に寄与する１８種のシグナル分子、膜蛋白質の動態を経時的なデータを構築し、研究分担者と数理モデルの構築を進めている。
    画像解析については前述のEMT、METを視覚的に捉えることができる上皮細胞が作製中のため、通常のMDCK細胞をTGF-β存在下、非存在下で処理した際の細胞形態の変化の経時的解析をタイムラプス顕微鏡で解析し、その画像データーを数理学者へ送り、層化解析を行ったが、EMTおよびMETへの変化のタイミングが示せず明確な層化解析には至っていない。

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  • 膜型プロテアーゼの基質分解産物に着目したがん特異的に発現するバイオマーカーの解析

    研究課題/領域番号：17K09027  2017年4月 - 2020年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(C)  基盤研究(C)

    越川 直彦

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    配分額：4680000円 （ 直接経費：3600000円 、 間接経費：1080000円 ）

    膵癌に特異的な血液腫瘍マーカーはなく、既存の腫瘍マーカーと画像診断に頼らざるを得ない。多くの患者は何らかの症状が出てから受診のため、診断確定時の約4割の患者が遠隔転移をもつ末期癌である。そのため、難治癌の治療成績の向上は、検診、人間ドックで早期に発見することが必須となる。
    そのため、難治癌をいち早く診断できるバイオマーカーがゲノム、蛋白質、糖鎖、代謝産物を標的とした大規模オミックス研究が探索されているが、これまでに十分な成果が得られていない。これらオミックス解析は癌患者と健常人でのバイオマーカーの候補分子の発現量に対するS/N比を元に選抜するため、健常人でも若干の発現が見られる。この特異性の甘さが診断精度の検証において感度や特異度を低下させている原因となっている。そのため、癌でのみ発現するバイオマーカーを見出すことは喫緊の課題である。
    研究代表者は、悪性化形質の動力源となる膜型マトリックスメタロプロテアーゼ1（MT1-MMP）の研究分野を先導している。先行研究において、細胞膜上で特異的に発現しているMT1-MMPがその基質となる膜蛋白質を限定分解することで、膜蛋白質の機能制御に寄与していることを見出している。これまでにMT1-MMP基質のプロセシング断片に着目した系統的な研究はないことから、本研究で計画している膵癌細胞が産生するMT1-MMPプロセシングが産生する基質断片のdegradome解析は、膵癌への高い特異性をもつバイオマーカー候補を見出す可能性が高い。また、先行研究で見出した2種のシグナル分子断片は複数のがん種で発現特異性を確認済であり、アドバンテージを持って研究を進めることが出来る。以上より、本研究は、癌に特異性の高いバイオマーカーを同定し、膵癌等の難治がんの早期診断を可能とする血液診断法の確立を目指す。

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  • 肝細胞がんの多様性・変幻性におけるMT1-MMP依存性分子経路の解析

    研究課題/領域番号：16H04695  2016年4月 - 2019年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(B)  基盤研究(B)

    清木 元治, 滝野 隆久, 金子 周一, 越川 直彦, 坂本 毅治, 山下 太郎

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    配分額：16900000円 （ 直接経費：13000000円 、 間接経費：3900000円 ）

    がんは多様な性質を持つがん細胞から構成されており、治療への感受性も細胞ごとに異なる。がんにはがん幹細胞が存在するとされており、そこから実際のがん細胞が生じる。従って、がんの理解にはがん幹細胞を理解することが不可欠である。
    ヒト肝臓がんではEpCAM陽性とCD90陽性の異なるタイプのがん幹細胞が知られており、両タイプの相違は造腫瘍性や浸潤・転移などの病態に反映される。本研究ではがんの悪性形質を制御する膜型マトリックスメタロプロテアーゼ（MT1-MMP）と本分子により駆動される分子経路の要となる分子の発現と機能を二つのタイプのがん幹細胞で発現していることを確認した。

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  • 細胞膜分子動態数理モデリングによるがん悪性化メカニズムの解明

    研究課題/領域番号：15KT0016  2015年7月 - 2017年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(B)  基盤研究(B)

    鈴木 貴, 川崎 秀二, 村上 善則, 越川 直彦

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    配分額：17420000円 （ 直接経費：13400000円 、 間接経費：4020000円 ）

    がん細胞悪性化および悪性伝播の分子レベルのメカニズムを，生物医学の問題として解明する事を目指した．その結果NFkBによるシグナル伝達, Metによる薬剤耐性獲得機序, 骨代謝モデルにおける動的平衡崩壊のメカニズムを理論的に明確に解明することができた. 基本的方法としては，数理モデリングという数理解析法の適用である．がん細胞悪性伝搬の分子レベルでのメカニズムは極めて複雑で, これまで生物医学の問題として難題と言われてきたが，生物医学的定性的解析と数理科学的定量的解析の相互フィードバックにより僅かずつ歩を進めた．従来は，細胞核での遺伝子変異を調べようとする，遺伝子解析が主な研究対象であったが，本課題では，最新の研究成果を踏まえて，がん細胞悪性化および悪性伝播を引起こすシグナル伝達系を対象とし, 数学的方法で上記の騎乗を解明した．さらにデータを用いて，細胞膜上で受容体が受けたシグナルが細胞膜内分子へ伝達され、細胞膜内で複数のシグナル伝達系統のクロストークを経て悪性化したシグナルが細胞膜へ再びフィードバック遡上する経路（下流分子経路），および，遡上してきたシグナルが細胞膜上に存在する隣接細胞との接着剥離分子を通じて悪性を伝播してしまう経路（上流経路）を数理モデリングし, さらに数学解析を用いて生命動態の本質を解明することを試みた．これらの試みによって, 少数のパラメータと次元解析によってモデルを定量化すること, 生命動態を空間的に分布したイベントとして記述したうえで, 揺らぎを含む有効な計算法などの新しい数理的手法も開発した.

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  • 肝細胞癌をはじめとする消化器系腫瘍の新規腫瘍マーカー・ラミニン関連分子の開発

    研究課題/領域番号：15K08655  2015年4月 - 2019年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(C)  基盤研究(C)

    安田 宏, 山本 博幸, 越川 直彦

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    配分額：4810000円 （ 直接経費：3700000円 、 間接経費：1110000円 ）

    ラミニン332 の構成成分であるラミニンγ2 単鎖（Ln-γ2m）は、様々な消化器癌の先進部分で特異的に発現することが報告されている。 Ln-γ2m を選択的に認識するモノクローナル抗体を用いて、Ln-γ2m を定量可能な自動アッセイ系を開発した越川と共同で，Ln-γ2mアッセイ法 の臨床応用の有用性を検討した。Ln-γ2mとPIVKA-2との組み合わせは、診療ガイドラインで推奨されているAFP・PIVKA-2より更に有用な肝細胞癌の早期診断マーカーである可能性を見出だした。更に肝動脈化学塞栓術後でLn-γ2m低下例は治療有効例が多く、治療効果予測にも有用な可能性が示された。

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  • KITのSH3ドメイン機能獲得変異に着目した悪性黒色腫の新規治療標的分子の同定

    研究課題/領域番号：15K15414  2015年4月 - 2017年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 挑戦的萌芽研究  挑戦的萌芽研究

    杉浦 一充, 越川 直彦

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    配分額：3640000円 （ 直接経費：2800000円 、 間接経費：840000円 ）

    KIT変異による悪性黒色腫の新規治療標的分子を同定することと新規KIT変異がSH3ドメインを創出する変異か否かについて結合するタンパク質の同定とともに解明することを目的とした。悪性腫瘍化変異、非悪性腫瘍化変異を恒常的に発現する無色素性メラノーマ由来細胞株を作成した。プロテオーム解析でc-kit 新規変異が細胞内領域にSH3ドメインを創出する変異であることを特異的に結合するタンパク質の同定とともに解明した。さらに悪性腫瘍化変異と非悪性腫瘍化変異恒常発現株の抽出液のタンパク質発現をプロテオーム解析で比較検討し、悪性腫瘍化変異恒常発現株に特異的に発現するタンパク質群を抽出した。

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  • 顔面と陰部に色素斑が多発する遺伝性全身性メラニン色素異常症（仮称）の原因解明

    研究課題/領域番号：26670526  2014年4月 - 2016年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 挑戦的萌芽研究  挑戦的萌芽研究

    杉浦 一充, 越川 直彦

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    配分額：3640000円 （ 直接経費：2800000円 、 間接経費：840000円 ）

    Universal inherited melanodyschromatosis (UIM) (仮称：遺伝性全身性メラニン色素異常症)は常染色体優性遺伝形式の極めて稀な遺伝性皮膚疾患である。本研究では本疾患と診断した本邦初の日本人大家系より全エクソームシークエンス法を用いてUIMの病因遺伝子Ｘを同定した。さらに、病因遺伝子Xのメラニン合成の役割について知るために、メラノサイト細胞株を用いて機能解析を実施した。

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  • ラミニン分子を標的とした尿路上皮癌の新しい診断・治療法の開発

    研究課題/領域番号：25462471  2013年4月 - 2016年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(C)  基盤研究(C)

    越川 直彦, 執印 太郎, 鎌田 雅行, 辛島 尚

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    配分額：4940000円 （ 直接経費：3800000円 、 間接経費：1140000円 ）

    本研究では血清中のラミニンγ2単鎖（γ2単鎖抗体）が膀胱がんを含む泌尿器がんの診断指標になりうる可能性と、γ2単鎖の特異抗体が膀胱がんの分標的治療のDDSツールになる可能性について検証した。結果、血清γ2単鎖を測定するためのサンドイッチELISAを作製し、泌尿器がん血清中のγ2単鎖を測定したところ、膀胱がん、腎がんの血清で高値を示し、尿同様に血清中のγ2単鎖もこれら癌腫の診断指標となることを見出した。また、γ2単鎖がDDSの標的分子となる可能性を示す為に、マウスの膀胱内に膀胱がんの播種モデルを作製し、胱内注したγ2単鎖抗体が膀胱がん細胞を認識しているか否かについての免疫組織解析を行っている。

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  • 増殖因子および受容体の蛋白質プロセッシングによる制御システムの解析

    研究課題/領域番号：23117507  2011年4月 - 2013年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 新学術領域研究(研究領域提案型)  新学術領域研究(研究領域提案型)

    越川 直彦

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    配分額：11700000円 （ 直接経費：9000000円 、 間接経費：2700000円 ）

    申請者はプロテオミクス手法を駆使し、MT1-MMPが細胞膜上で様々な膜蛋白質と複合体を形成し、それらが協働して多様な細胞機能を制御していることを示した。その過程で、受容体型チロシンキナーゼ（EphA2）が膜型MMP（MT1-MMP）と細胞膜上で複合体を形成していること、また、MT1-MMPがEphA2のN末端のフィブロネクチンドメインを切断し、そのリガンド結合ドメインを膜上から遊離させ、EphA2のリガンド結合能を消失させることを見出した。以上から、MT1-MMPによるプロセシングを受けたEphA2断片はEphrin-A1リガンドの存在下においても、リガンド依存的な癌抑制活性を持たないことを新たに見出した。
    さらに、これまでにEphA2は種々の悪性癌組織で発現が過剰に亢進していることが報告されているが、種々の癌組織を用いたウエスタンブロット、免疫蛍光組織染色による解析から、EphA2はN末端が切り取られた断片として発現しまた、MT1-MMPと共局在していた。以上の結果は、癌組織中のEphA2はMT1-MMPによるプロセシングによりリガンドに非感受性として、癌化促進に強く寄与すると共に、また、N末端を欠損したEphA2断片が新しい癌治療法を開発するための分子標的になりうる可能性を強く示唆している。

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  • がん悪性形質を制御するＮｏｄａｌ ＰｏｉｎｔとしてのＭＴ１－ＭＭＰの解析

    研究課題/領域番号：22220014  2010年5月 - 2014年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(S)  基盤研究(S)

    清木 元治, 深田 聡, 越川 直彦, 坂本 毅治, 星野 大輔, 周尾 卓也, 長野 真

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    配分額：214240000円 （ 直接経費：164800000円 、 間接経費：49440000円 ）

    がん細胞は周辺の正常組織に対して破壊的であり、その活性はがん細胞の増殖、浸潤・転移に必須である。また、がん細胞は自らに有利な環境を作る為に、細胞外に分泌するタンパク質成分を遺伝子発現レベル変化させるとともに、細胞外に存在するタンパク質の機能を変化させるための修飾を行う。膜型マトリックスメタロプロテアーゼ（MT1-MMP）は、組織を構成するタンパク質の分解および改変を担う細胞外プロテアーゼの一つである。本研究では、MT1-MMPが浸潤性を制御する細胞内システムと協調して果たす複合的な役割を明らかにすることにより、悪性形質獲得を制御するnordal pointとしての重要性を明らかにした。

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  • 尿中のラミニン関連分子は膀胱がんの診断・治療の指標となりうるか?

    研究課題/領域番号：22591762  2010年 - 2012年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(C)  基盤研究(C)

    越川 直彦, 執印 太郎, 周尾 卓也

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    配分額：4680000円 （ 直接経費：3600000円 、 間接経費：1080000円 ）

    我々は早期がんを含む膀胱がん患者尿にモノマーγ2鎖が高濃度に存在することをウエスタンブロット、モノマーγ2鎖に対する特異的なモノクローナルを用いたサンドイッチELISAで初めて見出した。さらに、尿中のモノマーγ2鎖が浸潤性膀胱がんのみならす、早期の表在性膀胱がんの患者尿においても検出されることを見出した。さらに、膀胱かん患者尿を用いた解析から、モノマーγ2鎖がBTA、NMP-22など既存の腫瘍マーカーに比べ高感度に膀胱がんを診断することが可能となった。以上は、モノマーγ2鎖が膀胱かがんの新しい腫瘍マーカーとなりうる可能性を強く示唆している。

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  • 癌浸潤促進因子EMMPRINの多機能性メカニズムの解析

    研究課題/領域番号：20590415  2008年 - 2010年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(C)  基盤研究(C)

    鍋島 一樹, 濱崎 慎, 青木 光希子, 越川 直彦

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    配分額：4680000円 （ 直接経費：3600000円 、 間接経費：1080000円 ）

    癌浸潤促進因子emmprinの多機能性メカニズムの解析を目的として、BS3 crosslinkerによって細胞膜上の分子間に複合体を形成させ、emmprinと複合体を形成する分子を質量分析器にて解析した。BS3処理群の複合体にのみ認められた130分子から、分子量や局在、機能を参考に約10程度の分子に絞り込み、現在これらの分子のemmprinとの複合体形成能とMMP誘導活性について確認作業中である。

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  • 蛋白質分解を介した腫瘍・間質の相互作用

    研究課題/領域番号：17014019  2005年 - 2009年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 特定領域研究  特定領域研究

    清木元治, 越川 直彦, 後藤 勇, 後藤 勇

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    配分額：339200000円 （ 直接経費：339200000円 ）

    がん細胞の浸潤装置として機能する膜型マトリックスメタロプロテアーゼ(MT1-MMP)は、そのプロテアーゼ活性を介してがん細胞の浸潤や増殖を制御するだけでなく、がん微小環境の制御因子でもある。本研究では、MT1-MMPの新基質の同定、プロテアーゼ活性の制御、MT1-MMPを細胞内の結合因子同定、MT1-MMP の非プロテアーゼ活性、腫瘍制御の標的分子としての有用性評価に関する解析を進めて成果を得た。

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  • 膜型MMPの新規基質分子の探索とそのプロテオリシスによる細胞機能制御

    研究課題/領域番号：17590336  2005年 - 2006年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(C)  基盤研究(C)

    越川 直彦

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    配分額：3500000円 （ 直接経費：3500000円 ）

    Heparin-binding EGF-like Growth factor(HB-EGF)はEGFファミリーに属する増殖因子であり、細胞膜結合型で発現し、ADAMファミリーのプロテアーゼにより切断されて遊離する。この可溶性のHB-EGFはパラクラインの増殖因子として働き、EGF受容体(EGF-R)に結合し、シグナルを惹起する。そのため、HB-EGFを膜型から可溶型に変換するADAMファミリーのプロテアーゼよるsheddingはHB-EGFの増殖因子としての活性制御に重要と考えられている。一方、HB-EGFのN末端側のプロセシングは以前にいくつかの報告がされたが、HB-EGFの機能に影響を与えないことが報告されている。今回、我々は膜型MMP(MT1-MMP)がHB-EGFのN末端を切断すること、さらに、MT1-MMPによるHB-EGFのプロセシングはHB-EGF活性に影響を与えることを見出した。HB-EGFのEGFモチーフの上流にはヘパリン結合部位があり、HB-EGFがEGF-Rに結合するために、HB-EGFがヘパリンと結合する。そのため、塩基性アミノ酸で構成されるヘパリン結合部位がHB-EGFのヘパリン親和性に重要とされていたが、MT1l-MMPがヘパリン結合部位の上流を切断すると、ヘパリン結合部位を保持しているにも関わらず、HB-EGFのヘパリン結合性は有意に低下する。さらに、MT1-MMPでプロセシングを受けたHB-EGFはそのEGF-Rライガンド活性にヘパリンを必要としなかった。以上から、HB-EGFはADAMによるプロセッシングとMT1-MMPによるN端のプロセッシングを組み合わさることで、より効果的なヘパリン非依存的なEGF-Rリガンドとして機能を獲得することが明らかとなった。

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  • 膜型メタロプロテアーゼによる細胞外基質分解と細胞機能制御に関する研究

    研究課題/領域番号：15790146  2003年 - 2004年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 若手研究(B)  若手研究(B)

    越川 直彦

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    配分額：3500000円 （ 直接経費：3500000円 ）

    膜型マトリックスメタロプロテアーゼ(MT1-MMP)は基底膜の主要な細胞外マトリックス(ECM)であるラミニン5γ2を限定分解することで、γ2鎖の短腕部よりEGF様の断片を遊離すること、また、遊離したEGF様断片がパラクライン増殖因子として働き周囲の細胞のEGF受容体(EGF-R)を活性化することで細胞運動や増殖を亢進する。しかし、これまでの研究にはラットから精製されたラミニン5が用いられており、ヒトとラット間でのプロセシング部位の相同性が乏しいことから、本現象はラットのみで起こる現象である可能性が報告された。そこで、本研究において、ヒト・ラミニン5を単離・精製し、MT1-MMPによるプロセシングの有無について検討したところ、ヒト・ラミニン5γ2鎖はラットの部位より上流でMT1-MMPによるプロセシングを受けることが明らかとなり、また、このプロセシングによりEGFドメイン(ドメインIII)断片の遊離も起こることが明らかとなった。また、遊離したドメインIII断片はEGF受容体を高発現している乳癌MDA-MB-231細胞の運動を亢進した。さらに、ドメインIIIは足場非依存的に誘発される細胞死の制御に積極的に関わることも明らかとなった。以上、膜型MMPは細胞接着因子であるラミニン5γ2鎖を選択的にプロセシングすることで、細胞運動、MMP発現、細胞の生死などの重要な機能調節に関わることが明らかとなった。

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社会貢献活動

  • 神奈川県立柏陽高校 東工大 in 柏陽

    役割：講師

    神奈川県立柏陽高校  2025年7月

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    種別：出前授業

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  • 革新的膵がん医療研究開発センターキックオフセミナー 未来の膵がん医療を描き実現する（

    役割：講師

    金沢大学病院  2025年5月

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    種別：講演会

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  • 東工大附属科学技術高校 研究室見学

    役割：講師

    東京工業大学附属技術高校  2022年12月

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    種別：施設一般公開

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  • 東工大附属科学技術高校 高大連携授業「先端科学技術入門」

    役割：講師

    東京工業大学附属技術高校  2022年11月

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    種別：出前授業

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  • 神奈川県立柏陽高校 東工大 in 柏陽

    役割：講師

    神奈川県立柏陽高校  2021年7月

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    種別：出前授業

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  • 神奈川県立がんセンター見学会

    役割：司会,　情報提供,　運営参加・支援

    神奈川県立横須賀高等学校  神奈川県立横須賀高校 Super Science High Schoolプログラム  2019年7月

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    種別：施設一般公開

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  • 基礎研究から生まれた新たな医療技術開発

    役割：講師

    神奈川県立柏陽高等学校  神奈川県立柏陽高校「科学と文化」学会  2018年11月

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    種別：出前授業

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  • 神奈川県立柏陽高校「科学と文化」研究発表大会

    役割：コメンテーター

    神奈川県立柏陽高等学校  2018年3月

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  • 神奈川県立柏陽高校「科学と文化」研究発表大会

    役割：コメンテーター

    神奈川県立柏陽高等学校  2018年2月

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    種別：講演会

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  • 神奈川県立柏陽高校・サイエンスワークショップ

    役割：講師

    神奈川県立柏陽高等学校  2017年6月

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    種別：出前授業

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  • がん診断法の現状とトピックス

    役割：講師

    神奈川県立がんセンター臨床研究所  第30回県民のための公開講演会  2017年4月

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    種別：講演会

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  • 神奈川県立柏陽高校「科学と文化」研究発表大会

    役割：コメンテーター

    神奈川県立柏陽高等学校  2016年3月

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  • 神奈川県立柏陽高校・サイエンスワークショップ

    役割：講師

    神奈川県立柏陽高等学校  2016年3月

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    種別：出前授業

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  • 神奈川県立柏陽高校・サイエンスワークショップ

    役割：講師

    神奈川県立柏陽高等学校  2013年6月

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    種別：出前授業

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  • 神奈川県立柏陽高校・サイエンスワークショップ

    役割：講師

    神奈川県立柏陽高等学校  2011年6月

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    種別：出前授業

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  • 神奈川県立柏陽高校・サイエンスワークショップ

    役割：講師

    神奈川県立柏陽高等学校  2010年6月

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    種別：出前授業

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メディア報道

  • 肝臓がん 判別確率8割 新聞・雑誌

    日経産業新聞  2017年2月

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